2024-11-10 19:59:53
二线及后线治疗可能是肝癌领域最强烈的未满足临床需求。 尽管肝癌的指南对二线治疗做了一些推荐，例如卫健委和 CSCO 指南都推荐一些抗血管生成靶向治疗（瑞戈非尼、阿帕替尼和雷莫西尤单抗）和 PD-1 抗体（帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗）作为二线治疗。但这些药物都是基于索拉非尼（少部分是含铂化疗）治疗失败的患者开发的，但目前晚期肝癌的一线标准治疗已经升级成了靶向联合免疫治疗。目前一线优选治疗在国内有 T+A 方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）、双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗）、双艾方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼），还有临床常用的可乐组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼）或者仑伐替尼联合其他 PD-1 抗体，很少有患者在接受索拉非尼作为一线治疗，因此二线治疗也需要相应更新。一方面，一线治疗接受过 PD-1/PD-L1 抗体联合靶向治疗的患者，二线更换另一个 PD-1 抗体，有效的可能性很低。另一方面，一线靶向治疗用过贝伐珠单抗、阿帕替尼或者仑伐替尼，而不是索拉非尼的患者，再换那些二线靶向治疗，有效的可能性也有很大疑问。 因此，一定程度上可以说临床患者的需求已经走到了指南前面，肝癌的二线治疗需要重新讨论。 去年，我曾经写过一篇日志，讨论了肝癌一线和二线系统治疗的推荐。因为篇幅关系、当时临床数据较少、临床经验有限等原因，没有展开讨论。随着靶向联合免疫治疗在肝癌一线治疗的广泛应用，治疗失败的患者累积越来越多，综合了跟多位同行的讨论，这里专门写一篇日志来详细讨论这个问题，希望能给患者提供一些帮助。
卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》在正文中这么推荐：
ASCO 的肝癌系统治疗指南 推荐选择与前线治疗作用机制不同的药物，而不仅仅是不同的药物。这种说法更加精确一些，例如，不同的 PD-1/PD-L1 抗体算是不同的药物，但机制却相同。
因为缺少确切有效的二线治疗，因此，在选择二线和后线治疗时，需要考虑的因素会更多一些：
对应于上述的临床考虑，二线及后线可以选择调整系统治疗方案和适当增加局部治疗。
因为缺少对照研究的数据，目前只能基于有限的临床数据、药物作用机制以及个人和同行的经验做出推荐。一般靶向联合免疫治疗进展后，无非就是更换靶向药、更换免疫治疗，或者两者都换掉。如果从已经获批肝癌适应症的药物来更换的话，靶向治疗的机制存在较大差别，可以做更换；而免疫治疗只有 PD-1/PD-L1 抗体获批，他们之间作用机制相似，更换的价值较小。
调整系统治疗方案的一般原则：
联合增加按需的局部治疗仍然值得推荐。 对于有症状的骨转移或少数病灶的肺转移，放疗一般是常规。国内的肝癌患者往往肝内肿瘤经历了多次的局部治疗（TACE 或 HAIC），如果已经确定了是血管内介入治疗抵抗，也可以选择外放射治疗，不必反复尝试介入从而导致肝功能受损。此外，原病灶在系统治疗后完全坏死的情况下，新出现的病灶甚至可以手术切除或消融治疗。部分病人可能不一定是治疗耐药，而只是新发癌变。
加入临床试验是接受在研新药的一种途径。目前也有不少适合于后线治疗患者的临床试验在国内开展。例如我们中心有针对 TIM3 及 PPARα 的免疫治疗；针对 GPC3 的 CAR-T 细胞治疗和 ADC 药物；针对乙肝表面抗原及甲胎蛋白的 TCR-T 细胞治疗；还有新的泛靶点的靶向治疗。此外，靶向 FGF19/FGFR4 通路的 ABSK-011 的初期数据也不错。患者在就诊时也可以跟医生讨论临床试验，以寻求新的机会。
肝癌二线及后线治疗的选择是非常个体化的事情，需要充分评估前线治疗反应和耐受性，考虑肿瘤进展特征，结合患者自身的情况，帮助患者选择最有希望的二线治疗。
致谢： 本文的构思和书写受到了多位同行和朋友观点的启发，这里不一一致谢。
2024-09-28 22:39:48
HEPATORCH（JUPITER-10/JS001-035-III-HCC）研究是一项由君实生物开展的全国多中心、开放标签的随机对照 III 期临床试验，评估的是 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗 用于晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性，对照组是上一代的靶向药物索拉非尼。
特瑞普利单抗是一个 PD-1 抗体，贝伐珠单抗是 VEGFA 抗体，使用方式分别是 240 mg iv q3w 和 15 mg/kg iv q3w；对照组索拉非尼口服，400mg bid。在今年的 CSCO 年会上，我们中心的史颖弘教授代表研究者做了大会报告，分享了该研究的主要结果。
这项研究主要在中国⼤陆开展，另外还有中国台湾的 3 家中心和新加坡的 2 家中心参与研究。 2020 年 11⽉ ⾄2022 年 1 ⽉期间，总共入组了 326 例未经系统治疗晚期 HCC 患者 ，按照 1：1 的比例随机接受特瑞普利单抗联合⻉伐珠单抗或索拉非尼治疗。
因为是在亚太地区入组的患者，所以 90% 的患者有乙肝感染背景；另外，BCLC C 期患者的比例近 80%，其中合并大血管侵犯的患者占 36.5%，肝外转移的患者占一半以上。因为样本量相对较小， 基线方面，联合治疗组的患者超过 65 岁的比例稍高（29.6% vs 14.0%），男性的比例稍低（82.7% vs 90.2%），其他基线特征基本均衡。
研究采用的是双主要终点设计，两个终点都达到了主要终点：
在所有的亚组分析中都显示出了联合治疗在 PFS 和 OS 方面的获益。 次要终点方面，RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 25.3% 和 6.1%，PD 率分别为 25.3% 和 25.0%。mRECIST 评估的 ORR 分别为 31.5% 和 7.9%，PD 率分别为 24.1% 和 25.0%。
联合治疗组和索拉非尼组的中位用药时间分别是 7 月和 4 月。不良反应方面，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 45.7% 和 52.4%，治疗相关的 SAE 发生率分别为 22.2% 和 17.7%。如果按照暴露校正的 AE 来计算，联合治疗组的治疗耐受性要比索拉非尼好很多。
整体而言，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性都符合我们的预期，跟目前已经在临床上广泛使用的“双达方案”（信迪利单抗联合贝伐珠单抗）基本一致。
这个治疗方案目前在等待监管部门的审批，此外还在等待审批的晚期肝癌一线治疗还包括神州细胞的相似组合，以及刚刚在 ESMO 会议上公布了研究结果的派安普利单抗联合安罗替尼（双安组合）。这些治疗方案与目前已经在临床上广泛应用的联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）相比，在疗效数据上大同小异。但对于国内的肝癌患者而言，多了一个选择，治疗费用降低，总归是好事。未来， O+Y 和 STRIDE 方案的双免疫治疗也可能很快会获批上市，临床上针对患者的具体情况，做个性化的联合或续贯治疗，很有吸引力。
2024-09-15 18:55:28
今年 ESMO 年会上有至少 4 项肝细胞癌领域的研究结果值得关注，这是第 3 篇更新，敬请关注。前面的两篇是： （1）安罗替尼+派安普利单抗：晚期肝癌治疗又多了一项选择 （2）IMbrave050 最终结果阴性，肝癌辅助治疗回到了解放前
一直以来，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌的标准治疗手段，在 TACE 治疗失败之后才使用系统治疗。去年更新的美国肝病学会指南（AASLD）中，对于“不适合 TACE”治疗中期肝癌（主要是肿瘤呈弥漫性、浸润性或累及两侧半肝）患者，预期 TACE 疗效不佳或者栓塞相关的并发症较多，直接推荐使用系统治疗，但还缺少依据。临床治疗上，同样存在疑问。对于无法手术切除的中期肝癌，是等 TACE 治疗失败后再用系统治疗，在 TACE 治疗的同时就加上系统治疗，这个问题没有答案。今年年初的 ASCO GI 会议上公布的 EMERALD-1 研究部分回答了这个问题，但因为只看到了 PFS 获益，而 OS 没有获益，所以在中期肝癌的治疗上加上系统治疗还没有确定答案。
今年的 ESMO 年会上，相似设计的 LEAP-012 研究也公布了首个期中分析的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，入组的是中期肝癌或者是不可手术的早期患者，排除了门脉癌栓或肝外转移。共 480 例患者参加了本研究，这些患者按照 1:1 的比例随机接受 TACE 联合帕博利珠单抗及仑伐替尼（可乐组合） 或 TACE 联合安慰剂治疗。系统治疗跟 TACE 的联合方式是先开始系统治疗，在 2-4 周后开始首次 TACE 治疗。对于某个病灶，TACE 最多治疗 2 个周期，每位患者最多接受 4 个周期的 TACE 治疗，各个周期的 TACE 之间间隔至少 1 月。治疗组的患者接受仑伐替尼 8 或 12 mg qd 口服，帕博利珠单抗 400mg q6w 静滴。
研究采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点设计，在中位随访 25.6 月后：
OS 方面，大约 30% 的患者死亡，本次分析为 OS 的首次期中分析结果。TACE 基础上增加可乐组合显示出了 OS 改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.0867），两组的中位 OS 均未达到，1 年生存率分别为 89.0% 和 83.1%，2 年生存率 74.6% 和 68.6%。此次期中分析分配的α值是 0.0012，因此，OS 这个终点目前还没达到。从生存曲线的趋势来看，对照组的患者中位 OS 可能可以达到 3 年以上。这跟以往中期肝癌患者的预期生存时间 30 个月有一些提升。因为 TACE 治疗失败之后的中期患者会选择系统治疗，因为系统治疗的进步，TACE 续贯系统治疗的中位 OS 也应该有一定程度的延长，因此对照组的数据会变得更好。
TACE 基础上联合可乐组合有效地提高了客观缓解率（ORR）和降低了疾病进展率（PD）。RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 46.8% 和 33.3%，PD 率分别为 6.8% 和 14.8%；mRECIST 标准评估的 ORR 分别达到了 71.3% 和 49.8%，PD 率分别为 3.4% 和 12.8%。PD 率低至 5% 左右，这是在肝癌的大型研究中看到的最佳数据。
如果把 LEAP-002 研究中可乐组合应用于中晚期肝癌的数据拉来一起对比，从 ORR 角度讲，可乐组合基础上增加 TACE 没有能起到 1+1=2 的效果，不良反应也没有完全累加；但从 PD 角度讲，联合使用确实有效降低了 PD 的风险。
因为 OS 的统计学结果还处在临界状态，所以亚组分析的结果值得关注。乙肝相关肝癌的亚组 OS 获益更多；而丙肝相关肝癌患者似乎没有获益。这跟此前的 LEAP-002 和 REFLECT 研究的结果可以相互映证，那就是乙肝相关肝癌似乎对仑伐替尼或免疫治疗的反应更好，而丙肝相关肝癌对仑伐替尼的反应差一些（相对索拉非尼）。此外，肿瘤负荷较大的患者可能会获益更多。研究里采用的是韩国宏教授等提出来的 “6 and 12”标准，即肿瘤数目加上最大肿瘤的直径之和超过6的患者，OS获益趋势更明显。这跟up-to-7标准也比较接近。
还有一些问题值得讨论：
这里将 LEAP-012 研究和 EMERALD-1 做一下横向对比。需要注意的是，两者的系统治疗和 TACE 的联合方式不同。前者是先用系统治疗，2-4 周后开始 TACE，后者是 TACE 同期使用免疫治疗，后续再加上靶向治疗。前者跟国内的实践更接近一些，又不完全符合目前的实践。目前实践中多是先用局部治疗，待不良反应恢复之后，增加系统治疗。期待后者公布 OS 的结果。
2024-09-14 23:06:59
今年 ESMO 年会上有至少 4 项肝细胞癌领域的研究结果值得关注，这是第 2 篇更新，敬请关注。上一篇是： 安罗替尼+派安普利单抗：晚期肝癌治疗又多了一项选择
IMbrave050 研究是肝癌辅助治疗领域的重要临床试验。在这项研究中，接受了根治性手术或消融治疗、伴有高危复发风险的肝癌患者随机接受为期 1 年的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案辅助治疗或接受主动监测。在去年的 AACR 会议上公布的期中分析结果显示，与主动监测相比，T+A 辅助治疗显著改善了 RFS（HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012）。但从当时的 RFS 的生存曲线上看，治疗组在用药 1 年停药后生存曲线跟对照组呈现合拢趋势，因此我当时给出的结论也是，T+A 方案 推迟 而不是 减少 了复发。 在刚刚召开的 ESMO 年会上，该研究更新的 RFS 最终分析的结果，证实了这样的猜想。在中位随访 35.1 月后，T+A 辅助治疗的 RFS 获益出现了降低，两组各有 49% 的患者发生了 RFS 事件。两组的中位 RFS 分别为 33.2 月和 36.0 月（HR=0.90，95%CI 0.72-1.12）。两组的 RFS 曲线也完全合拢在在一起。
研究者对数据进行了进一步挖掘。如果将患者的肿瘤负荷按照 up-to-7 标准（肿瘤数目+最大肿瘤的直径）进行分类，超过 up-to-7 标准的患者的 RFS 出现了相对明显的改善（HR=0.84，95% CI 0.62-1.13，P=0.244）；而 up-to-7 标准以内的患者则没观察到 RFS 改善（HR=1.01，95% CI 0.70-1.46，P=0.973）。
这也是情理之中的事情。理论上讲，抗肿瘤治疗预防肝癌复发的主要的作用机理是针对肝内的播散肿瘤细胞，预防微转移灶长成肉眼可见的肿瘤，也就是说主要预防早期复发；晚期复发主要来自于新发的癌变，抗肿瘤治疗能起到的作用非常有限。超 up-to-7 的患者中位复发时间在 1 年左右（1 年内有一半的患者会复发），这些患者的复发刚好在 T+A 的使用期间以内，从而可能被药物治疗所预防；而 up-to-7 标准以内的患者，1 年复发率只有 20% 左右，即使 T+A 治疗有很好的预防作用，但反映在群体，疗效也会很有限。
截止到目前，OS 的结果仍然没有成熟，有 15% 的受试者死亡，本次报道了 OS 期中分析的结果。两组的分别有 54 和 46 例患者死亡，HR=1.26，95%CI 0.85-1.87，P=0.250）。因为治疗组有更多的患者死于不良事件或者其他原因（例如新冠），所以治疗组的生存显得不如对照组，但比第一次分析时的 OS 数据要好看了一些。还需要等待最终的 OS 分析结果。
在上次的数据公布之后，我给出的建议是：
虽然在肝癌领域 RFS 还没有被证实可以作为 OS 替代终点，但因为以往肝癌辅助治疗领域几乎是一片空白，即使是 RFS 的改善，也是历史性的突破。T+A 方案应该会获批肝细胞癌辅助治疗的适应证，并被国际指南推荐，但因为目前还没有看到改善 OS 的趋势，该方案还不会成为术后辅助治疗的标准方案。 在临床用药中，也需要跟患者充分讨论，告知患者治疗的有效性（改善 RFS）和局限性（是否延长 OS 还不确定），让患者选择在手术后开始用药以推迟复发，还是等待肿瘤复发了再做积极治疗。
在 IMbrave050 研究结果公布之后，以免疫为主的治疗确实被 AASLD 等指南推荐作为辅助治疗。但现在看来，指南需要重新考虑。虽然这项研究期中分析时 RFS 终点达到了预设的统计学差异，该研究可以算是一项阳性的研究。但最终分析的 RFS 结果不支持期中分析的 RFS 结果，而且 OS 也没有看到改善的趋势，因此，目前的数据还不支持将 T+A 方案用于肝癌术后辅助治疗。就这样，肝癌的辅助治疗一夜回到了解放前。对于高危复发患者，手术后的规范密切随访依然最为重要，必要时做 1 次 TACE 或 1-2 次 HAIC 以预防复发。
那些单独使用免疫治疗的临床试验能达到主要研究终点吗？我个人非常悲观。这些研究因为 RFS 事件数不足反复推迟了 RFS 结果的公布，但是这些研究中，患者早就完成了 1 年的辅助治疗，进一步延长随访等到的 RFS 事件则多为新发癌变，而这些新发癌变不太可能被免疫治疗所预防，何况免疫治疗早就已经停药。如果同类研究重新来过，也许这么做可能会让结果好看一些吧？
2024-09-13 23:33:23
APOLO（ALTN-AK105-III-02）研究是一项由正大天晴开展的全国多中心、开放标签的随机对照 III 期临床试验，评估的是 安罗替尼联合派安普利单抗（”双安组合“） 用于晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性，对照组是上一代的靶向药物索拉非尼。 安罗替尼是一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，以抗肿瘤血管生成作为主要作用机理，用法是口服，10 mg qd，用药 2 周，停药 1 周；派安普利单抗是一个 PD-1 抗体，用法是静脉滴注， 200 mg q3w；索拉非尼的用法是口服，400mg bid。在今年的 ESMO 年会上，我们中心的周俭教授代表研究者做了大会报告，分享了该研究的主要结果。
本研究中共入组了 649 例未经系统治疗的晚期或不可切除肝癌患者，其中合并癌栓的患者占 41%，肝外转移的患者占 62%，80%以上具有乙肝背景。入组患者按照 2:1 的比例随机接受安罗替尼联合派安普利单抗治疗或者索拉非尼治疗。
研究采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点设计。 PFS 方面，双安组合显著改善了患者 PFS，两组的中位 PFS 分别为 6.9 月和 2.8 月（HR=0.53，95%CI 0.41-0.68，P<0.001）。
OS 目前是期中分析的结果，也已经达到了研究终点。两组的中位 OS 分别为 16.5 月和 13.2 月（HR=0.69，95%CI 0.52-0.92，P=0.0013）。
亚组分析的结果也基本上一致。
双安组合的治疗相对安全，≥3 级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率与索拉非尼基本相当，分别为 48.2% 和 47.4%。如果考虑到接受双安组合治疗的患者用药时间更长（两组的中位用药时间分别为 10 月和 4 月），那在暴露校正的 TRAE 比较的话，双安组合平均每月内发生的 ≥G3 TRAE 的发生率要比索拉非尼少不少（大约分别是4.8% 和11.9%）。
基于这项研究的结果，双安组合在国内获批用于晚期肝癌的一线治疗应该没有悬念，国内的患者又多了一项靶向联合免疫治疗的组合。 下表总结了一些联合治疗方案的疗效和安全性数据：
此外，还有两项 PD-1 抗体联合贝伐珠单抗的组合在国内即将获批。 今年的 CSCO 年会上，JS001-035-III-HCC/JUPITER-10 研究（晚期肝癌一线治疗：特瑞普利单抗+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼）也将在公布主要结果；神州细胞的 PD-1 抗体联合贝伐珠单抗的组合在今年 ASCO 会议上公布了主要结果。这样一来，待获批的靶向联合免疫治疗总共有 3 项。很可惜的是，这些药物与目前已经获批的联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）在疗效数据上大同小异。但对于国内的肝癌患者而言，多了一个选择总不是坏事。
这些研究可能也是最后一批使用索拉非尼作为对照组的肝癌临床试验了，以后要开展的晚期肝癌的 III 期研究得选择贝伐珠单抗联合 PD-L1/PD-1 抗体或双免疫治疗作为对照组。从这以后，肝癌的一线领域将会迎来长久的沉寂，患者的预期中位生存期也将长时间停留在 20 个月左右的水平。
