2025-05-11 22:39:06
胆道癌（biliary tract cancer，BTC）是一组肿瘤的统称，包括胆管癌（肝内胆管癌、肝门胆管癌和远端胆管癌）和胆囊癌。对于可切除 BTC，如果生长在不同的部位，手术方式（切除范围、胆管重建和淋巴结清扫）差别很大。但不同部位的 BTC，因为都是来源于胆道上皮细胞的癌变，他们的生物学特征相似，抗肿瘤治疗方案和并发症管理方式也相似，因此不同部位晚期 BTC 的系统治疗可以放在一起讨论。
近年来晚期 BTC 的系统治疗取得了一些进步。
尽管在化疗基础上增加免疫治疗可以延长患者生存，但中位 OS 的延长不足 2 个月，患者的中位生存期还停留在 1 年左右的水平，这表明大部分患者的获益不多。虽然化疗联合免疫治疗让少数患者获得了长期生存的机会，但 TOPAZ-1 和 KEYNOTE-966 研究的长期随访中，接受化疗+免疫治疗的患者，3 年生存率依然约为 15%，这个数据仍然远低于预期。回顾 2010 年报道的 ABC-02 研究，接受 GC 化疗的患者 mOS 11.7 月，到现在联合免疫治疗，mOS 也不足 13 月。由此可见，这十多年来，不可切除 BTC 的生存时间延长幅度实在是太小了。
然而，免疫治疗依然具有重要意义。它在几乎不影响患者生活质量的前提下，延长了生存期，并为部分患者带来了长期生存的机会。
如上所述，抗肿瘤血管生成在 BTC 的治疗肿瘤显示出了治疗价值。II 期的 IMbravev151 研究（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 化疗+阿替利珠单抗）中，在化疗和免疫治疗的基础上，增加贝伐珠单抗只观察到了 PFS 的改善，OS 则没有改善。但个人认为，对于 BTC 患者，PFS 的改善可能依然具有临床意义。延缓肿瘤进展，可能会推迟肿瘤相关症状和胆道并发症的出现，从而帮助患者维持生活质量。 目前临床上使用得比较多的“靶免化”方案还缺少随机对照研究提供的 I 类证据，但在临床上广泛应用，可能不少医生也是基于这个考虑。增加了靶向治疗提高了 ORR，可能有助于缓解肿瘤相关的症状；延缓了肿瘤进展，也会延缓了肿瘤相关症状的发生。但在化疗和免疫治疗基础上增加仑伐替尼，能否提高 OS 还需要等待 ToLegend III 期研究（不可切除肝内胆管癌一线治疗：化疗+特瑞普利单抗±仑伐替尼 vs 化疗）的结果。此外，依沃西单抗（PD-1/VEGFA 的双特异性抗体）的 III 期研究 AK112-309（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+依沃西单抗 vs 化疗+度伐利尤单抗）本质上也是在检验在化疗和免疫治疗基础上增加抗血管生成治疗是否带来 OS 获益。这两项研究今年应该都可以完成受试者入组，预计明年会有结果公布。 多药联合治疗也给临床应用带来了新的挑战。对于接受“靶免化”方案且疗效显著的患者，难以明确区分各药物的疗效贡献。因此，在 6-8 个周期的化疗后，是否停用吉西他滨和奥沙利铂（或顺铂）成为一个难题，因为无法确定疗效主要归因于化疗还是抗血管靶向治疗。
目前，在一线治疗中完全去除化疗尚不现实。在“靶免化”方案中去除化疗，客观缓解率会显著降低。然而，在临床实践中，对于一般状况较差（PS 评分 2 分）、合并严重肝硬化或高龄的患者，可以考虑尝试不包含化疗的治疗方案，但此类方案不宜作为临床常规。 存在靶点变异的患者，有研究尝试去除化疗。FGFR2 融合/重排的患者接受抗 FGFR2 的疗效还是挺好的。PROOF 301 研究曾尝试给这样的患者一线使用抗 FGFR2 治疗，结果该研究被提前终止。原因在于抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。针对 HER2 扩增/高表达人群，一线治疗的去化疗方案也在探索中，包括目前正在开展的 HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01 研究。 综上所述，即使患者存在可干预的靶点，根据目前的证据，在常规一线治疗中，仍不推荐采用去除化疗的治疗方案。
无论系统治疗取得何种进展，只要有肿瘤进展，并发症的处理始终是胆道癌患者管理中的难题。随着患者 mOS 的延长，并发症管理的负担将持续增加，因此需要不断优化管理策略。由于涉及多种治疗方式，多学科团队（MDT）的参与至关重要。
目前，指南推荐的二线标准治疗为 FOLFOX 方案化疗。在 ABC-06 研究中，对于一线化疗失败的 BTC 患者，在最佳支持治疗的基础上加用 FOLFOX 化疗可带来临床获益，但 mOS 的延长不足 1 个月（6.2 个月 vs 5.3 个月，HR=0.69，P=0.031）。因此，尽管 FOLFOX 为二线标准治疗，但其临床应用很少。 此外，伊立替康脂质体的二线治疗，疗效也不明确。两项随机对照的 II 期研究结果出现了矛盾的结果，来自韩国的 NIFTY 研究显示了在氟尿嘧啶的基础上增加伊立替康脂质体可以改善 OS 和 PFS；而另一项来自德国的 NALIRICC 研究则没有观察到 PFS 或 OS 的改善。因此，伊立替康脂质体作为二线治疗时的有效性还需要进一步评估。
尽管不少指南或共识已经推荐晚期 BTC 患者接受肿瘤基因检测，以帮助选择针对性的靶向治疗。然而现实有很多无奈，一方面，阳性率低，大部分患者没能通过基因检测筛选可干预的靶点；另一方面，即使检测到有可干预的靶点，但药物的可及性也是很大的问题。所以，现阶段的肿瘤基因检测只能惠及很低比例的患者。
尽管近年来 BTC 的系统治疗取得了一些进展，但这些进展对于患者和家属而言还太过缓慢。对于临床医生、患者和家属来说，并发症的处理和患者生活质量的维持依然是 BTC 治疗中的重要组成部分。
2025-02-27 22:58:56
近日，EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的结果同期发表在 Lancet 杂志上。在今年的 ASCO GI 会议上，一项来自国内的研究者发起的 II 期研究（CARES-005）也公布了主要研究结果。这几项研究在设计存在一些差别，但都是评估对于适合于肝动脉化疗栓塞（TACE）患者，TACE 治疗的基础上增加系统治疗的必要性。
在国际上，中期肝癌的标准治疗模式是：先使用 TACE 治疗，如果 TACE 治疗失败（肿瘤进展或对 TACE 治疗不再获益），不管他们有没有进展至晚期肝癌，则开始接受系统治疗。也就是说，中期肝癌的标准治疗模式是 TACE 序贯系统治疗。而这 3 项研究目前的结果都显示，与 TACE 作为一线治疗相比，在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）的获益还不确定（EMERALD-1 未公布 OS 数据，LEAP-012 和 CARES-005 则显示了 OS 的获益趋势）。这些结果可能会将中期肝癌的治疗模式改成 TACE 联合系统治疗的模式。
前两项研究的主要发现可以点击链接（EMERALD-1 和 LEAP-012）跳转阅读，这里就不再赘述。CARES-005 研究显示，在 TACE 基础上增加阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（双艾组合）也可以显著改善 PFS，并显示出改善 OS 的趋势。这里将三项研究的入组人群特征、主要疗效和安全性数据放在这里。
虽然这 3 项研究的入选人群、系统治疗方案和系统治疗与 TACE 的联合方式都不同，但均显示了在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著改善 PFS。LEAP-012 研究中 OS 的期中分析显示，TACE 基础上增加帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合），OS 有改善的趋势（HR=0.8）；CARES-005 也显示出了 OS 改善趋势（HR=0.87）；EMERALD-1 只提了一句，OS 的期中分析没有统计学差异，没有透露相关数据。既然 OS 的获益尚不明确，TACE 联合系统治疗能不能成为中期肝癌的标准治疗还需要进一步讨论。
此外，LEAP-012 研究还显示，在可乐组合系统治疗的基础上按需 TACE 治疗，TACE 治疗次数可以减少。在 EMERALD-1 研究中，因为按需 TACE 治疗只在前 4 个月与免疫治疗（度伐利尤单抗）联用，TACE 的次数并没有减少。 CARES-005 研究则没有报道 TACE 的次数。
那对于当前的不可切除肝癌患者——其中大部分是中期和晚期肝癌——要不要联合使用 TACE（或其他局部治疗）和系统治疗，并没有确切答案。但这其实是两个独立的问题，需要分别讨论：
此外，在 TACE 的基础上增加系统治疗，短期疗效也毫无悬念地被改善，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）提高和疾病进展率（PD）降低。EMERALD-1 研究还显示，在 TACE 基础上增加免疫单药（度伐利尤单抗）治疗，也可以提升 ORR。
这些短期疗效能不能转化成长期的 OS 获益当然现在也无法判断，但优异的短期疗效数据也让不可切除肝癌的治疗转归提供了更多可能。对于具有转化治疗后手术切除潜能的不可切除/潜在可切除患者，这些局部联合系统治疗的方案显得非常有吸引力。值得一提的是，TACE 联合可乐组合成为了目前 DCR 最高（RECIST v1.1 和 mRECIST 评估分别为 89.5% 和 90.3%）和 PD 率（分别为 6.8% 和 3.4%）最低的治疗方案。
EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的联合治疗方式存在较大的差异。
EMERALD-1 研究中没有将贝伐珠单抗跟 TACE 治疗同期使用，主要依据来自于十来年前的一项研究。在那项 贝伐珠单抗与 TACE 联用的前瞻性研究中 ，两者联合出现了严重的血管不良事件。受这个研究影响，EMERALD-1 研究中，在 TACE 结束之后才开始使用贝伐珠单抗。
目前含贝伐珠单抗的治疗方案是晚期肝癌常用的系统治疗方案，包括贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（T+A 方案）和贝伐珠单抗联合信迪利单抗（双达方案）。那患者在接受这些方案治疗的同时，我们还需要担心增加 TACE 治疗的安全性吗？个人觉得可能不需要担心。其实 GO30140 研究已经很大程度上解决了贝伐珠单抗用于肝癌治疗的安全性问题，那就是治疗前通过食管胃镜检查筛查，将严重或未经处理的食管胃底静脉曲张的患者排除掉。在临床实践中，国内多家中心也累积了贝伐珠单抗联合免疫治疗的基础上，按需 TACE 或肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗的经验。在适合贝伐珠单抗治疗的患者中，联合应用TACE 的安全性可能已经不是问题，但是还缺少前瞻性的数据。这里也要期待同类的 TALENTACE 的安全性数据。
因此，不管使用何种系统治疗，在这基础上穿插按需的局部治疗，可能是更加符合临床实践并且兼具安全性的联合治疗方式。
如果患者肿瘤负荷比较小，可以选择 TACE 续贯系统治疗（适合于中期肝癌）或者系统治疗基础上的按需局部治疗（适合于晚期肝癌），从而减少不良反应的暴露。
部分患者肿瘤负荷较大——例如肝内肿瘤已经超过了全肝的 50%，或者是合并了 Vp4 型的门静脉癌栓的患者——如果一线治疗后肿瘤出现进展，则可能面临肝功能失代偿、失去后线治疗机会的风险，进展后生存期（PPS）比较短。对于这些试错成本太高的患者，如果肝功能允许，可以考虑一线联合使用局部治疗和系统治疗，从而利用联合治疗在 PFS 方面的优势。但肿瘤负荷特别大的患者，可能也不适合 TACE 治疗，这种情况下 HAIC 应该是很好的替代。
从 LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的患者会更多从系统治疗获益。这符合我们的临床印象。肿瘤负荷很小的患者，TACE 治疗的疗效更加确切，TACE 进展后也有很多的治疗选择；而肿瘤负荷比较大的患者，一方面 TACE 治疗的疗效会有下降，在进展之后可能因为肝功能恶化，失去抗肿瘤治疗的机会。
一些患者也不能耐受 HAIC 这样的局部治疗，则可以考虑酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 PD-1 抗体这些 DCR 率较高、PD 率较低的系统治疗。因为 TKI 联合 PD-1 抗体（如双艾组合或可乐组合）DCR 达到了 85% 左右，PD 发生率相对较低，可以考虑不加上局部治疗；对于使用贝伐珠单抗联合免疫治疗或者双免疫治疗的 PD 发生率达到了 20% 甚至更高，对于肿瘤负荷较大者，建议还是增加局部治疗，以提高 DCR，降低 PD 率。
临床上，部分患者的肿瘤处于临界可切除状态（肝内肿瘤负荷不太大、癌栓范围不太广泛或者只是寡转移），在治疗后存在较大的可能获得 R0 切除的机会。这些患者宜选择局部联合系统治疗，利用联合治疗的 ORR 优势，以尽快缩瘤，及早获得手术机会。但联合治疗时的安全性还需要重视，避免出现肿瘤缩小满意，但患者肝功能受损，无法耐受手术的情况。
这还要看监管部门是不是认可 PFS 作为中期肝癌研究可接受的终点。如果只看到 PFS 的显著获益，OS 仅有获益趋势的话，监管部门能不能认可就不好说了。进一步地，回答 PFS 是不是中期肝癌可接受的替代研究终点，那还是要问延缓肿瘤进展对于中期肝癌患者有没有临床意义。 如上讨论，对于肿瘤负荷较大的患者，进展后会面临肝功能失代偿的风险。对他们而言，PFS 获益是有意义的，可能转化成 OS 获益。LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准的患者，与不超过者相比，OS 的获益看起来更多一些。 如果进一步随访，OS 有了成熟的数据，但只是显示出了改善的趋势，但没有达到预设的统计学差异，FDA 等监管部门会怎么看？这可能会引起新的讨论，要评估 OS 改善的趋势达到多少的水平具有临床价值。OS 的 HR 值在 0.9、0.8 还是 0.7 的水平才受认可，可能需要临床医生讨论才能确定。也许这两项研究和其他的同类的研究会招致 FDA 召开 ODAC 会议来评估 PFS 获益的临床价值也说不定。我推测，如果在 OS 的最终分析中，HR 还能维持 0.8 的水平，FDA 应该会批准可乐组合联合 TACE 用于中期肝癌的一线治疗。但在近期更新的 ESMO 肝癌实践指南中，在临床试验终点选择方面，欧洲学者似乎并不认可中期肝癌将 PFS 作为主要研究终点，他们坚持认为中期肝癌还是要选择 OS 作为研究的主要终点。现在的猜测都太早，还是等待一两年后 OS 的数据成熟和其他同类研究的结果吧。下表列出了一些同类研究，在有更多的数据揭晓后，讨论上面的这些话题应该会更有意思。
2025-02-23 17:39:20
最近几年，肝细胞癌（HCC）系统治疗取得了巨大进步，这也推动了肝癌指南的更新。近期， 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也更新了肝癌诊疗指南，全称是《Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up》（ESMO 肝细胞癌诊断、治疗和随访临床实践指南）。 虽然我们的临床实践与欧洲并不完全相同，但不少观点值得借鉴。这里将该指南的推荐意见做了罗列，并将一些重要观点使用 粗体字 标注，另外增加了一些个人评论。
前阵子，一些回顾性研究提示，在肝癌根治术后马上开始抗 HCV 治疗，可能会增加肝癌的复发率，但该观点存在很多争议。
言下之意，如果肝功能失代偿了，即使诊断了肝癌也无法抗肿瘤治疗。对于这样的患者，肝癌筛查的意义不太大。但个人觉得，这部分病人如果诊断了肝癌，可以增加肝移植优先性，因此还是有必要进行定期肝癌筛查的。
这是非常重要的改变。
这点跟肝内胆管癌的推荐保持一致了。
同上，这也是非常重要的改变。事实上，已经有不少临床试验做这样的要求了。但可惜的是，穿刺活检仍然不能充分排除混合型肝癌或者碰撞癌的可能。
近期，一项来自于法国的前瞻性研究进一步证实了这个观点。增加 PET/CT 检查可以改变部分肝癌病人的肿瘤分期，但只有2%的病人的治疗方案在增加 PET/CT 检查后会发生改变，因此可以认为，PET/CT 检查用于肝细胞癌的分期价值比较有限。
下图是使用 BCLC 分期系统来决定治疗策略：
随着 IMbrave050 研究进一步随访后 RFS 获益无法维持，药物治疗作为肝癌术后辅助治疗，又回到了无药可推荐的状态。
还是要等待 LEAP-012 和 EMERALD-1 研究长期随访后看 OS 的获益情况，才能最终确定中期肝癌是否需要在 TACE 的基础上增加系统治疗。
没有接受 up-to-7 或 6-and-12 等标准来分层预测 TACE 治疗疗效，有些意外。
下图是不可切除/晚期肝癌的系统治疗策略：
国内药厂开发双艾组合和替雷利珠单抗开展了全球多中心的临床试验，终于获得了欧洲指南的认可。
2024-11-10 19:59:53
二线及后线治疗可能是肝癌领域最强烈的未满足临床需求。 尽管肝癌的指南对二线治疗做了一些推荐，例如卫健委和 CSCO 指南都推荐一些抗血管生成靶向治疗（瑞戈非尼、阿帕替尼和雷莫西尤单抗）和 PD-1 抗体（帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗）作为二线治疗。但这些药物都是基于索拉非尼（少部分是含铂化疗）治疗失败的患者开发的，但目前晚期肝癌的一线标准治疗已经升级成了靶向联合免疫治疗。目前一线优选治疗在国内有 T+A 方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）、双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗）、双艾方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼），还有临床常用的可乐组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼）或者仑伐替尼联合其他 PD-1 抗体，很少有患者在接受索拉非尼作为一线治疗，因此二线治疗也需要相应更新。一方面，一线治疗接受过 PD-1/PD-L1 抗体联合靶向治疗的患者，二线更换另一个 PD-1 抗体，有效的可能性很低。另一方面，一线靶向治疗用过贝伐珠单抗、阿帕替尼或者仑伐替尼，而不是索拉非尼的患者，再换那些二线靶向治疗，有效的可能性也有很大疑问。 因此，一定程度上可以说临床患者的需求已经走到了指南前面，肝癌的二线治疗需要重新讨论。 去年，我曾经写过一篇日志，讨论了肝癌一线和二线系统治疗的推荐。因为篇幅关系、当时临床数据较少、临床经验有限等原因，没有展开讨论。随着靶向联合免疫治疗在肝癌一线治疗的广泛应用，治疗失败的患者累积越来越多，综合了跟多位同行的讨论，这里专门写一篇日志来详细讨论这个问题，希望能给患者提供一些帮助。
卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》在正文中这么推荐：
ASCO 的肝癌系统治疗指南 推荐选择与前线治疗作用机制不同的药物，而不仅仅是不同的药物。这种说法更加精确一些，例如，不同的 PD-1/PD-L1 抗体算是不同的药物，但机制却相同。
因为缺少确切有效的二线治疗，因此，在选择二线和后线治疗时，需要考虑的因素会更多一些：
对应于上述的临床考虑，二线及后线可以选择调整系统治疗方案和适当增加局部治疗。
因为缺少对照研究的数据，目前只能基于有限的临床数据、药物作用机制以及个人和同行的经验做出推荐。一般靶向联合免疫治疗进展后，无非就是更换靶向药、更换免疫治疗，或者两者都换掉。如果从已经获批肝癌适应症的药物来更换的话，靶向治疗的机制存在较大差别，可以做更换；而免疫治疗只有 PD-1/PD-L1 抗体获批，他们之间作用机制相似，更换的价值较小。
调整系统治疗方案的一般原则：
联合增加按需的局部治疗仍然值得推荐。 对于有症状的骨转移或少数病灶的肺转移，放疗一般是常规。国内的肝癌患者往往肝内肿瘤经历了多次的局部治疗（TACE 或 HAIC），如果已经确定了是血管内介入治疗抵抗，也可以选择外放射治疗，不必反复尝试介入从而导致肝功能受损。此外，原病灶在系统治疗后完全坏死的情况下，新出现的病灶甚至可以手术切除或消融治疗。部分病人可能不一定是治疗耐药，而只是新发癌变。
加入临床试验是接受在研新药的一种途径。目前也有不少适合于后线治疗患者的临床试验在国内开展。例如我们中心有针对 TIM3 及 PPARα 的免疫治疗；针对 GPC3 的 CAR-T 细胞治疗和 ADC 药物；针对乙肝表面抗原及甲胎蛋白的 TCR-T 细胞治疗；还有新的泛靶点的靶向治疗。此外，靶向 FGF19/FGFR4 通路的 ABSK-011 的初期数据也不错。患者在就诊时也可以跟医生讨论临床试验，以寻求新的机会。
肝癌二线及后线治疗的选择是非常个体化的事情，需要充分评估前线治疗反应和耐受性，考虑肿瘤进展特征，结合患者自身的情况，帮助患者选择最有希望的二线治疗。
致谢： 本文的构思和书写受到了多位同行和朋友观点的启发，这里不一一致谢。
2024-09-28 22:39:48
HEPATORCH（JUPITER-10/JS001-035-III-HCC）研究是一项由君实生物开展的全国多中心、开放标签的随机对照 III 期临床试验，评估的是 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗 用于晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性，对照组是上一代的靶向药物索拉非尼。
特瑞普利单抗是一个 PD-1 抗体，贝伐珠单抗是 VEGFA 抗体，使用方式分别是 240 mg iv q3w 和 15 mg/kg iv q3w；对照组索拉非尼口服，400mg bid。在今年的 CSCO 年会上，我们中心的史颖弘教授代表研究者做了大会报告，分享了该研究的主要结果。
这项研究主要在中国⼤陆开展，另外还有中国台湾的 3 家中心和新加坡的 2 家中心参与研究。 2020 年 11⽉ ⾄2022 年 1 ⽉期间，总共入组了 326 例未经系统治疗晚期 HCC 患者 ，按照 1：1 的比例随机接受特瑞普利单抗联合⻉伐珠单抗或索拉非尼治疗。
因为是在亚太地区入组的患者，所以 90% 的患者有乙肝感染背景；另外，BCLC C 期患者的比例近 80%，其中合并大血管侵犯的患者占 36.5%，肝外转移的患者占一半以上。因为样本量相对较小， 基线方面，联合治疗组的患者超过 65 岁的比例稍高（29.6% vs 14.0%），男性的比例稍低（82.7% vs 90.2%），其他基线特征基本均衡。
研究采用的是双主要终点设计，两个终点都达到了主要终点：
在所有的亚组分析中都显示出了联合治疗在 PFS 和 OS 方面的获益。 次要终点方面，RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 25.3% 和 6.1%，PD 率分别为 25.3% 和 25.0%。mRECIST 评估的 ORR 分别为 31.5% 和 7.9%，PD 率分别为 24.1% 和 25.0%。
联合治疗组和索拉非尼组的中位用药时间分别是 7 月和 4 月。不良反应方面，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 45.7% 和 52.4%，治疗相关的 SAE 发生率分别为 22.2% 和 17.7%。如果按照暴露校正的 AE 来计算，联合治疗组的治疗耐受性要比索拉非尼好很多。
整体而言，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性都符合我们的预期，跟目前已经在临床上广泛使用的“双达方案”（信迪利单抗联合贝伐珠单抗）基本一致。
这个治疗方案目前在等待监管部门的审批，此外还在等待审批的晚期肝癌一线治疗还包括神州细胞的相似组合，以及刚刚在 ESMO 会议上公布了研究结果的派安普利单抗联合安罗替尼（双安组合）。这些治疗方案与目前已经在临床上广泛应用的联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）相比，在疗效数据上大同小异。但对于国内的肝癌患者而言，多了一个选择，治疗费用降低，总归是好事。未来， O+Y 和 STRIDE 方案的双免疫治疗也可能很快会获批上市，临床上针对患者的具体情况，做个性化的联合或续贯治疗，很有吸引力。
2024-09-15 18:55:28
今年 ESMO 年会上有至少 4 项肝细胞癌领域的研究结果值得关注，这是第 3 篇更新，敬请关注。前面的两篇是： （1）安罗替尼+派安普利单抗：晚期肝癌治疗又多了一项选择 （2）IMbrave050 最终结果阴性，肝癌辅助治疗回到了解放前
一直以来，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌的标准治疗手段，在 TACE 治疗失败之后才使用系统治疗。去年更新的美国肝病学会指南（AASLD）中，对于“不适合 TACE”治疗中期肝癌（主要是肿瘤呈弥漫性、浸润性或累及两侧半肝）患者，预期 TACE 疗效不佳或者栓塞相关的并发症较多，直接推荐使用系统治疗，但还缺少依据。临床治疗上，同样存在疑问。对于无法手术切除的中期肝癌，是等 TACE 治疗失败后再用系统治疗，在 TACE 治疗的同时就加上系统治疗，这个问题没有答案。今年年初的 ASCO GI 会议上公布的 EMERALD-1 研究部分回答了这个问题，但因为只看到了 PFS 获益，而 OS 没有获益，所以在中期肝癌的治疗上加上系统治疗还没有确定答案。
今年的 ESMO 年会上，相似设计的 LEAP-012 研究也公布了首个期中分析的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，入组的是中期肝癌或者是不可手术的早期患者，排除了门脉癌栓或肝外转移。共 480 例患者参加了本研究，这些患者按照 1:1 的比例随机接受 TACE 联合帕博利珠单抗及仑伐替尼（可乐组合） 或 TACE 联合安慰剂治疗。系统治疗跟 TACE 的联合方式是先开始系统治疗，在 2-4 周后开始首次 TACE 治疗。对于某个病灶，TACE 最多治疗 2 个周期，每位患者最多接受 4 个周期的 TACE 治疗，各个周期的 TACE 之间间隔至少 1 月。治疗组的患者接受仑伐替尼 8 或 12 mg qd 口服，帕博利珠单抗 400mg q6w 静滴。
研究采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点设计，在中位随访 25.6 月后：
OS 方面，大约 30% 的患者死亡，本次分析为 OS 的首次期中分析结果。TACE 基础上增加可乐组合显示出了 OS 改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.0867），两组的中位 OS 均未达到，1 年生存率分别为 89.0% 和 83.1%，2 年生存率 74.6% 和 68.6%。此次期中分析分配的α值是 0.0012，因此，OS 这个终点目前还没达到。从生存曲线的趋势来看，对照组的患者中位 OS 可能可以达到 3 年以上。这跟以往中期肝癌患者的预期生存时间 30 个月有一些提升。因为 TACE 治疗失败之后的中期患者会选择系统治疗，因为系统治疗的进步，TACE 续贯系统治疗的中位 OS 也应该有一定程度的延长，因此对照组的数据会变得更好。
TACE 基础上联合可乐组合有效地提高了客观缓解率（ORR）和降低了疾病进展率（PD）。RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 46.8% 和 33.3%，PD 率分别为 6.8% 和 14.8%；mRECIST 标准评估的 ORR 分别达到了 71.3% 和 49.8%，PD 率分别为 3.4% 和 12.8%。PD 率低至 5% 左右，这是在肝癌的大型研究中看到的最佳数据。
如果把 LEAP-002 研究中可乐组合应用于中晚期肝癌的数据拉来一起对比，从 ORR 角度讲，可乐组合基础上增加 TACE 没有能起到 1+1=2 的效果，不良反应也没有完全累加；但从 PD 角度讲，联合使用确实有效降低了 PD 的风险。
因为 OS 的统计学结果还处在临界状态，所以亚组分析的结果值得关注。乙肝相关肝癌的亚组 OS 获益更多；而丙肝相关肝癌患者似乎没有获益。这跟此前的 LEAP-002 和 REFLECT 研究的结果可以相互映证，那就是乙肝相关肝癌似乎对仑伐替尼或免疫治疗的反应更好，而丙肝相关肝癌对仑伐替尼的反应差一些（相对索拉非尼）。此外，肿瘤负荷较大的患者可能会获益更多。研究里采用的是韩国宏教授等提出来的 “6 and 12”标准，即肿瘤数目加上最大肿瘤的直径之和超过6的患者，OS获益趋势更明显。这跟up-to-7标准也比较接近。
还有一些问题值得讨论：
这里将 LEAP-012 研究和 EMERALD-1 做一下横向对比。需要注意的是，两者的系统治疗和 TACE 的联合方式不同。前者是先用系统治疗，2-4 周后开始 TACE，后者是 TACE 同期使用免疫治疗，后续再加上靶向治疗。前者跟国内的实践更接近一些，又不完全符合目前的实践。目前实践中多是先用局部治疗，待不良反应恢复之后，增加系统治疗。期待后者公布 OS 的结果。
