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2024-12-26 23:00:46

当人类干细胞在世纪之交被发现时，引发了一场狂热。 科学家们立即梦想修复因衰老或疾病而受损的组织。

几十年后，他们的梦想即将实现。 美国食品和药物管理局（FDA）已批准将造血干细胞移植用于治疗癌症和其他影响血液和免疫系统的疾病。 更多临床试验正在进行中，研究利用脐带干细胞治疗膝关节骨关节炎（软骨会慢慢磨损）和糖尿病引起的神经问题。

但干细胞的前景也有其阴暗面。

在发现干细胞后不久，非法干细胞诊所便如雨后春笋般涌现，它们吹嘘干细胞能使衰老的皮肤、关节恢复青春，甚至能治疗帕金森病等严重的脑部疾病。 尽管美国食品和药物管理局进行了监管，但截至2021年，全国仍有近2800家无证诊所，每家诊所都在宣传干细胞疗法，但却没有什么科学依据。

"2021年，一个专家小组在《细胞干细胞》杂志上写道："随着企业纷纷涌入这一领域，最初的涓涓细流变成了滔滔洪流。

外泌体这一新兴的 "万能药 "正在重演历史。

外泌体是细胞制造的微小气泡，可将蛋白质和遗传物质携带到其他细胞。 对这些神秘气泡的研究表明，它们可能与衰老或癌症在体内扩散有关。

目前正在进行多项临床试验，从减缓脱发的外泌体疗法，到治疗心脏病、中风以及骨和软骨损失的疗法，不一而足。 它们都很有潜力。

但是，越来越多的诊所也在宣传外泌体是他们的下一个畅销产品。 一项分析护肤品行业外泌体的预测显示，到2030年，外泌体的市场价值将超过6.74亿美元。

问题出在哪里？ 我们并不真正了解外泌体是什么，它们对人体有什么作用，或者有什么副作用。 在某种程度上，这些分子包裹就像圣诞节的 "神秘盒子"，每个盒子里都有不同的生物惊喜组合，可能会改变细胞功能，比如以意想不到的方式打开或关闭基因。

目前已有关于严重并发症的报道。 "一个研究小组最近在《干细胞报告》（Stem Cell Reports）上写道："目前迫切需要制定相关法规，以保护患者免受基于很少或没有科学证据的干预措施所带来的严重风险。

细胞太空梭

1996 年，荷兰分子科学家格拉萨-拉波索（Graça Raposo）发现了一件奇怪的事情： 她正在研究的免疫细胞似乎通过小气泡相互传递信息。 在显微镜下，她看到当细胞被某种 "毒素 "处理时，细胞会吮吸这些分子，将它们植入细胞内微小气泡的表面，然后将气泡释放到细胞周围的广袤原野中。

她收集了这些气泡，并将它们喷洒到其他免疫细胞上。 令人惊讶的是，这些气泡在细胞中引发了类似的免疫反应--就像直接接触到毒素一样。 换句话说，气泡似乎能在细胞之间传递信息。

外泌体被称为 "外泌体"，科学家们以前认为它们是细胞的 "垃圾收集器"，将废物分子收集到一个气泡中，然后喷出细胞外。 但两年后，拉波索及其同事发现，从自然抵御肿瘤的细胞中获取的外泌体可用作抑制小鼠肿瘤的疗法。

人们对这些神秘圆球的兴趣一下子爆发了。

科学家们很快发现，大多数细胞都能泵出外泌体 "飞船"，它们既能含有蛋白质，也能含有开启或关闭基因的 RNA 类型。 但是，尽管经过数十年的研究，我们对外泌体所能携带的货物及其生物功能的了解还仅仅停留在表面。

目前还不清楚外泌体的作用。 有些外泌体可能是垂死细胞的信使，警告邻近细胞加强防御。 它们还可能被肿瘤细胞利用，欺骗附近的细胞支持癌症的生长和扩散。 在阿尔茨海默氏症中，它们有可能将扭曲的蛋白质团块穿梭到其他细胞中，使疾病在大脑中蔓延。

外泌体很难研究，部分原因是它们太小而且难以预测。 外泌体只有红细胞的百分之一大小，即使使用现代显微镜也很难捕捉到。 每种类型的细胞似乎都有不同的释放时间表，有的细胞一次就能喷出许多外泌体，而有的细胞则采取缓慢而稳定的方式。 直到最近，科学家们还没有就如何定义外泌体达成一致。

几年来，国际细胞外囊泡协会（或称外泌体协会）已开始通过命名惯例和制备外泌体的标准化方法将这一领域联合起来。

狂野西部

在科学家们迅速团结起来，谨慎地将基于外泌体的治疗变为现实的同时，未经认证的诊所也在全球各地涌现。 它们首先向公众推销的是Covid。 一项分析发现，美国有60家诊所将基于外泌体的疗法宣传为预防或治疗病毒的一种方法--但其科学依据为零。 另一种趋势是用于护肤或生发，在美国、英国和日本引起了关注。

外泌体作为生物医药产品受到美国 FDA 和欧盟欧洲药品管理局 (EMA) 的监管，这意味着它们需要获得相关机构的批准。 但这并没有阻止诊所推销外泌体，反而造成了悲剧性后果。 2019年，内布拉斯加州使用未经批准的外泌体治疗的患者出现败血症--一种由全身感染引起的危及生命的疾病，导致美国食品和药物管理局发出警告。

该机构写道，提供不受监管的外泌体的诊所 "在未经证实的情况下声称这些产品具有预防、治疗或治愈各种疾病或病症的潜力，从而欺骗患者"。

日本正在奋力追赶。 外泌体不受其法律监管。 近670家诊所已经出现，市场规模远远超过美国或欧盟。 作者写道，大多数服务都是为了护肤、抗衰老、生发和消除疲劳。 更罕见的是，有些服务吹嘘它们能够抗击癌症。

不法诊所已经酿成了悲剧。 作者写道："在一个案例中，一家知名的私人整容诊所给至少四名患者（包括患有肺癌四期的员工亲属）注射了外泌体......，结果发现注射后癌症迅速恶化。

由于这些诊所都是低调经营，因此很难估量其危害程度，包括可能造成的死亡。

令人担忧的并不是外泌体本身有害。 外泌体的获取方式对其安全性有很大影响。 在不规范的环境中，气泡很有可能受到内毒素的污染--内毒素会引发危险的炎症反应，或者细菌会滞留并滋生。

剑桥大学外泌体研究员詹姆斯-埃德加（James Edgar）告诉《麻省理工科技评论》："目前，从最基本的角度来看，我们并不知道它们在做什么，是好是坏......这样说吧，我不会接受它们。

不规范的诊所不仅会伤害病人。 它们还可能使一个充满希望的领域倒退。

科学进步看似蜗牛爬行，但这是为了确保安全性和有效性，尽管潜在的新灵丹妙药光鲜亮丽。 科学家们仍在利用外泌体治疗多种健康问题--同时铭记，我们对这些细胞飞船还有很多需要了解的地方。

图片来源：Steve Johnson on Unsplash

2024-12-24 23:00:28

我们只有一个在宇宙中形成生物的例子--地球上的生命。 但如果生命可以通过其他方式形成呢？ 在不知道外星生命可能是什么样子的情况下，如何寻找外星生命？

这些问题困扰着天体生物学家--寻找地球以外生命的科学家。 天体生物学家试图找出地球内外复杂物理和生物系统出现的普遍规则。

我是一名天文学家，写过大量关于天体生物学的文章。 通过研究，我了解到地外生命最丰富的形式可能是微生物，因为单细胞比大型生物更容易形成。 不过，为了以防万一，我还是国际顾问委员会的成员，负责设计发送给外星文明的信息。

探测地球以外的生命

自 1995 年首次发现系外行星以来，已经发现了 5000 多颗系外行星，即围绕其他恒星运行的行星。

这些系外行星中有许多都像地球一样，体积小，多岩石，位于恒星的宜居带内。 宜居带是指行星表面与它所环绕的恒星之间的距离范围，这个范围允许行星拥有液态水，从而支持我们地球人所知的生命。

迄今为止探测到的系外行星样本预测了银河系中 3 亿个潜在的生物实验--或者说有 3 亿个地方（包括系外行星和卫星等其他天体）具备产生生物的合适条件。

研究人员的不确定性始于生命的定义。 给生命下定义似乎很容易，因为当我们看到生命时，无论是飞翔的鸟儿还是在水滴中运动的微生物，我们都知道它的存在。 但科学家们对定义的看法并不一致，有些人认为不可能有一个全面的定义。

美国国家航空航天局将生命定义为 "能够进行达尔文进化的自我维持的化学反应"。 这意味着生物具有复杂的化学系统，通过适应环境而进化。 达尔文进化论认为，生物的生存取决于其在环境中的适应能力。

从单细胞生物到大型动物和包括人类在内的其他物种，地球上的生命进化经历了数十亿年。

系外行星位置遥远，比它们的母恒星要暗淡数亿倍，因此对它们的研究极具挑战性。 天文学家可以用一种叫做光谱学的方法来检查类地行星的大气层和表面，寻找生命的化学特征。

分光镜可能会探测到行星大气中的氧气特征，这是几十亿年前被称为蓝绿藻的微生物在地球上通过光合作用产生的；也可能探测到叶绿素特征，这是植物生命的标志。

美国国家航空航天局（NASA）对生命的定义引出了一些重要但尚未解答的问题。 达尔文进化论是否具有普遍性？ 哪些化学反应可导致地球之外的生物？

进化与复杂性

地球上的所有生命，从真菌孢子到蓝鲸，都是由大约 40 亿年前的微生物最后共同祖先进化而来的。

地球上的所有生物体都有相同的化学过程，这些过程可能具有普遍性。 它们在其他地方也可能截然不同。

2024 年 10 月，一群不同的科学家聚集在一起，对进化问题进行发散性思考。 他们希望退后一步，探索是什么样的过程在宇宙中创造了秩序--无论是否是生物过程--从而找出如何研究与地球生命完全不同的生命的出现。

两位研究人员认为，复杂的化学或矿物系统在某些构型比其他构型更能持久存在的环境中，会进化成存储更多信息的系统。 随着时间的推移，该系统将变得更加多样和复杂，并通过一种自然选择获得生存所需的功能。

他们推测，可能有一种规律可以描述各种物理系统的进化。 通过自然选择实现的生物进化只是这一更广泛规律的一个例子。

在生物学中，信息是指储存在 DNA 分子核苷酸序列中的指令，这些指令共同组成了生物体的基因组，决定了生物体的外观和功能。

如果用信息论来定义复杂性，自然选择会使基因组变得越来越复杂，因为它存储了更多关于环境的信息。

复杂性可能有助于衡量生命与非生命之间的界限。

然而，认为动物比微生物更复杂的结论是错误的。 生物信息随着基因组大小的增加而增加，但进化信息密度却在下降。 进化信息密度是指基因组中功能基因的比例，或者说是表达环境适应性的遗传物质总量的比例。

人们认为原始的生物，如细菌，其基因组具有很高的信息密度，因此看起来比植物或动物的基因组设计得更好。

关于生命的普遍理论仍然难以捉摸。 这种理论将包括复杂性和信息存储的概念，但它与 DNA 或我们在陆地生物中发现的特定种类的细胞无关。

对寻找地外生命的影响

研究人员探索了地球生物化学的替代品。 所有已知的生物体，从细菌到人类，都含有水，水是地球上生命不可或缺的溶剂。 溶剂是一种促进化学反应的液体介质，生命可以从中产生。 但生命也有可能从其他溶剂中产生。

天体生物学家威拉姆-贝恩斯（Willam Bains）和萨拉-西格（Sara Seager）探索了数千种可能与生命有关的分子。 可能的溶剂包括硫酸、氨、液态二氧化碳，甚至液态硫。

至少在地球上，外星生命可能不以碳为基础，因为碳构成了所有生命基本分子的骨架。 它甚至可能不需要地球就能生存。

外星球上的高级生命形式可能奇特到无法辨认。 当天体生物学家试图探测地球以外的生命时，他们需要发挥创造力。

一种策略是测量系外行星岩石表面的矿物特征，因为矿物多样性可以跟踪地球生物进化。 随着生命在地球上的进化，它使用并创造了用于外骨骼和栖息地的矿物。 生命最初形成时只有 100 种矿物，如今已增加到约 5000 种。

例如，锆石是一种简单的硅酸盐晶体，可以追溯到生命开始之前。 在澳大利亚发现的一块锆石是已知最古老的地壳。 但其他矿物，如磷灰石（一种复杂的磷酸钙矿物），是由生物创造的。 磷灰石是骨骼、牙齿和鱼鳞的主要成分。

寻找不同于地球生命的另一种策略是探测文明的证据，如人造灯光或大气中的工业污染物二氧化氮。 这些都是被称为技术特征的智慧生命追踪器的例子。

目前还不清楚如何以及何时才能首次探测到地球以外的生命。 可能是在太阳系内，也可能是通过探测系外行星的大气层，或者是通过探测来自遥远文明的人造无线电信号。

寻找是一条曲折的道路，不是一条坦途。 对于我们所知的生活而言，这就是我们所不知道的生活，一切都无从谈起。

本文转自《对话》，采用知识共享许可协议。 阅读原文。

图片来源：美国宇航局戈达德太空飞行中心/Francis Reddy

2024-12-23 23:00:48

蛋白质是生物学的分子机器。 它们是我们身体的建筑工人--制造肌肉、骨骼和大脑；是调节器--维持系统正常运转；是本地互联网--负责在细胞和区域之间传输信息。 总之，蛋白质对我们的生存至关重要。 当它们起作用时，我们就健康。 当它们不起作用时，我们就不健康。

这就是为什么最近我们对蛋白质结构的理解有了飞跃，而且在人工智能的帮助下，从头开始设计全新蛋白质的能力也正在崭露头角，这是一项巨大的发展。 这也是三位计算机科学家因其在该领域的工作而获得今年诺贝尔化学奖的原因。

一切绝非停滞不前。 2024 年是人工智能蛋白质设计的又一个胜利之年。

今年早些时候，科学家们扩展了人工智能的能力，以模拟蛋白质如何与其他生物大分子（如 DNA、RNA 以及调节其形状和功能的小分子）结合。 这项研究扩大了用于蛋白质设计的流行人工智能工具 RoseTTAFold 的应用范围，使其能够在原子水平上绘制出基于蛋白质的复杂分子机器，进而为更复杂的疗法铺平道路。

DeepMind 不久又发布了 AlphaFold3，这是一个还能预测蛋白质与其他分子相互作用的人工智能模型。 现在，研究人员可以使用这一复杂的人工智能工具，它很可能会带来大量创新、疗法和对生物过程的深入了解。

与此同时，今年的蛋白质设计也变得更加灵活。 人工智能模型生成的 "效应 "蛋白质在分子开关的作用下可以变形。 这种翻转结构改变了它们对细胞的生物影响。 其中一个子集变形为各种排列方式，包括笼状结构，可以像小飞船一样封装和输送药物。

它们很新奇，但人工智能设计的蛋白质真的有用吗？ 是的，有几项研究表明了这一点。

其中一项研究利用人工智能设计了一个潜在的 CRISPR 基因编辑器宇宙。 该研究中的人工智能模型受到了大型语言模型的启发，比如那些催生了 ChatGPT 的模型，最终设计出了一种基因编辑系统，在细胞上进行测试时，其精确度不亚于现有的基于 CRISPR 的工具。 另一种人工智能设计的圆圈形蛋白质能可靠地将干细胞转化为不同类型的血管细胞。 其他人工智能生成的蛋白质能将蛋白质 "垃圾 "导入溶酶体，溶酶体是细胞内充满酸性物质的废物处理球，能使细胞保持整洁。

在医学之外，人工智能还设计了矿物形成蛋白质，如果将其融入水生微生物，就有可能吸收多余的碳，并将其转化为石灰石。 虽然还为时尚早，但这项技术可以通过持续数百万年的碳汇应对气候变化。

想象力似乎是人工智能设计蛋白质的唯一限制。 但仍有一些情况是人工智能还无法完全处理的。 自然》杂志列出了一份全面的清单，但其中有几种情况最为突出。

返璞归真： 活页夹

当蛋白质之间发生相互作用时，粘合剂分子可以增强或瓦解这些相互作用。 这些分子最初吸引了蛋白质设计者的目光，因为它们可以作为药物阻断有害的细胞反应或增强有用的细胞反应。

我们已经取得了成功。 生成式人工智能模型，如 RFdiffusion，可以轻松建立粘合剂模型，尤其是细胞内自由漂浮的蛋白质。 这些蛋白质协调着细胞内部的大部分信号传递，包括引发衰老或癌症的信号。 打破通信链的粘合剂有可能阻止这些过程。 它们还可以开发成诊断工具。 在一个例子中，科学家们设计了一种夜光标签来监测细胞的状态，当粘合剂抓住细胞时，就能检测到细胞中是否存在激素。

但粘合剂仍然难以开发。 它们需要与蛋白质上的关键区域相互作用。 但是，由于蛋白质是动态的三维结构，会发生扭曲和转动，因此通常很难确定哪些区域是粘合剂必须抓住的关键区域。

然后是数据问题。 借助公共数据库中成千上万的蛋白质结构，人工智能生成模型可以学习预测蛋白质之间的相互作用。 相比之下，粘合剂通常是制药公司的机密--每个公司都有一个内部数据库，记录小分子如何与蛋白质相互作用。

目前，一些团队正在利用人工智能设计简单的粘合剂用于研究。 但专家们强调，这些都需要在生物体内进行测试。 人工智能还无法预测粘合剂的生物学后果--它可能会促进某个过程，也可能会关闭某个过程。 此外，还有一个幻觉问题，即人工智能模型梦见的粘合剂完全不现实。

从这里开始，我们的目标是收集更多和更好的数据，了解蛋白质是如何抓住分子的，或许还能补充一些蛋白质的基本生物物理学知识。

设计新酶制剂

酶是催化生命的蛋白质。 它们分解或构建新的分子，使我们能够消化食物、增强体质并保持大脑健康。 合成酶可以做更多的事情，比如从大气中吸入二氧化碳或分解塑料垃圾。

但是，设计酶仍然难以构建。 大多数模型都是在天然酶的基础上训练出来的，但生物功能并不总是依靠相同的结构来完成相同的事情。 看起来大相径庭的酶却能完成类似的化学反应。 人工智能评估的是结构，而不是功能--这意味着我们需要更好地理解两者之间的关系。

与粘合剂一样，酶也有 "热点"。 科学家们正在争分夺秒地利用机器学习来寻找这些热点。 有早期迹象表明，人工智能可以在新酶上设计热点，但仍需对其进行严格审查。 活性热点通常需要一定的支架才能正常工作--如果没有这些支架，它可能无法抓住目标，或者即使抓住了，也会放走目标。

酶是一个难以攻克的难题，尤其是因为它们是运动的。 目前，人工智能还难以模拟它们的变化。 事实证明，这也是整个领域面临的挑战。

变形头痛

人工智能模型是在静态蛋白质结构上训练出来的。 这些快照是科学家们经过数十年的努力才获得的，他们将蛋白质定格在一定时间内，对其结构进行成像。 但是，这些图像只能捕捉到蛋白质最稳定的形状，而不能捕捉到其运动时的形状，比如蛋白质抓住粘合剂时的形状，或者酶扭曲以适应蛋白质犄角时的形状。

要想让人工智能真正 "理解 "蛋白质，研究人员就必须根据蛋白质变形时不断变化的结构来训练模型。 生物物理学可以帮助模拟蛋白质的曲折变化，但这非常困难。 现在，科学家们正在生成合成蛋白质和天然蛋白质库，并逐步对每种蛋白质进行变异，以观察简单的变化如何改变它们的结构和灵活性。

在人工智能模型生成新结构的过程中加入一些 "随机性 "也会有所帮助。 建立在 AlphaFold2 基础上的 AF-Cluster 在预测一种已知形状变化的蛋白质时，在其神经网络过程中注入了一些不确定性，并在多种结构上取得了良好的效果。

蛋白质预测是一场竞争激烈的竞赛。 但团队也可能需要合作。 建立快速共享数据的合作基础设施可以加快工作进度。 增加所谓的 "负面数据"，如人工智能设计的蛋白质或粘合剂在细胞中具有毒性，也能为其他蛋白质设计者提供指导。 一个更难解决的问题是，验证人工智能设计的蛋白质可能需要数年时间--而底层算法已经更新。

无论如何，人工智能无疑正在加速蛋白质的设计。 让我们拭目以待明年的研究成果。

图片来源：贝克实验室

2024-12-22 02:30:39

人工智能

OpenAI 升级最智能的人工智能模型，提高推理能力
威尔-奈特 | 连线
OpenAI表示："o3模型在多项指标上的得分远高于其前身，其中包括衡量复杂编码相关技能以及高级数学和科学能力的指标。 在回答 ARC-AGI 提出的问题方面，它比 o1 高出三倍，ARC-AGI 是一项旨在测试人工智能模型推理首次遇到的极其困难的数学和逻辑问题的能力的基准。

机器人

新型物理模拟训练机器人的速度比现实快 43 万倍
Benj Edwards | Ars Technica
"本周四，一大批大学和私营企业的研究人员推出了新的开源计算机模拟系统 Genesis，它可以让机器人在模拟现实中练习任务，速度比真实世界快 43 万倍。 ...... "一小时的计算时间能让机器人获得 10 年的训练经验。 这就是尼欧如何能在《黑客帝国》道场中眨眼间学会武术的'，《创世纪》论文的合著者吉姆-范（Jim Fan）在 X 上写道，他说自己在这项研究中只起了'次要作用'"。

自动化

Waymo 在防止人员伤亡和财产损失方面的表现仍优于人类
Andrew J. Hawkins | The Verge
"他们发现，Waymo 车辆的性能比人类更安全，财产损失索赔减少了 88%，人身伤害索赔减少了 92%。 在 2530 万英里的行驶过程中，Waymo 涉及了 9 起财产损失索赔和 2 起人身伤害索赔。 该公司表示："普通人驾驶类似的距离，预计会有 78 起财产损失和 26 起人身伤害索赔"。

生物技术

第三人接受了基因工程猪肾移植手术
Emily Mullin | Wired
"53岁的托瓦娜-卢尼（Towana Looney）于11月25日在纽约大学朗贡医疗中心接受了肾透析手术，目前已停止透析。 她于 12 月 6 日出院，医生说她的健康状况良好。 她的手术是一系列类似手术中的最新手术，这些手术被称为异种器官移植，即把一个物种的器官移植到另一个物种的做法"。

空间

我们即将首次将航天器送入太阳
Eric Berger | Ars Technica
"圣诞节前夕，帕克太阳探测器将最接近太阳。 它将在距离太阳表面仅 380 万英里（610 万公里）的范围内，首次飞入太阳大气层。 是的，它会变得非常热。 科学家们估计，探测器的隔热罩在圣诞节前夕将承受超过华氏 2500 度（摄氏 1371 度）的高温，这几乎是北极的两极"。

技术

智能眼镜征服了我，这副眼镜让我爱不释手
乔安娜-斯特恩 | 《华尔街日报
"Meta的Ray-Bans及其原型Orion暗示了智能眼镜的未来--光滑、时尚、真正可佩戴。 今年是智能眼镜征服我的一年。 这些重量更轻的面部计算机是我们与他人和周围环境互动的下一步。 这不是虚拟现实，也不是迂回到元宇宙--你看到的是真实的世界，只是里面有数字化的东西。 你看手机的次数也会减少很多。

机器人

深度研究 "展示了谷歌如何在人工智能竞赛中获胜
Mark Sullivan | Fast Company
"我同意计划后，特工就开始忙碌起来。 ......我看着它在互联网上飞快地搜索，并开始编制一份资料来源清单。 大约三分钟后，它编制了一份包含 60 个项目的文章和出版物来源列表，其中包括研究论文、期刊文章、Medium 帖子和 Reddit 讨论。 从所有这些来源中，代理合成了一篇 2100 字、充满引文的文章，回答了我的问题。 令人印象深刻"。

未来

如何彻底消失
s.e. smith | The Verge
"随着网站和应用程序的兴衰，我们眼看着互联网悄然离去，或被私募基金吞并，或因倦怠而关闭，或只是被时间定格，带走了我们的记忆、我们的文化现象和我们的流行语。 ......我们对整个职业生涯和艺术追求的消失能接受吗？ 谁在做这些决定--私募股权还是记者，人工智能还是档案管理员，亿万富翁还是工人？ 这些问题的答案，以及我们今天定义自己的方式，将决定我们未来的文化"。

图片来源：Resource Database on Unsplash

2024-12-20 23:00:54

19 世纪末，西班牙神经科学家圣地亚哥-拉蒙-卡哈尔绘制了数百张神经元图像。 他的精美作品影响了我们对神经元外观的理解： 细胞有一个球状的中心，一端是森林般的树枝，另一端是光滑的长尾巴。

几个世纪过去了，这些图像仍然是教科书。 但现在一项有争议的研究表明，拉蒙-卡哈尔以及之后的神经科学家可能忽略了一个关键细节。

约翰-霍普金斯大学的一个研究小组发现，在被称为轴突的长尾巴上点缀着一些微小的 "气泡"。 轴突通常被描绘成一条光滑的圆柱形电缆，但它看起来却像 "串在一起的珍珠"。

为什么要关心？ 轴突传递连接神经网络的电信号，这些神经网络产生了我们的思想、记忆和情感。 轴突形状的微小变化都会改变这些信号，并有可能改变大脑的输出，也就是我们的行为。

"领导这项研究的约翰-霍普金斯大学医学院的渡边茂树在一份新闻稿中说："了解轴突的结构对于理解脑细胞信号传递非常重要。

这项研究利用了一种能更好地保存神经元结构的显微镜。 在三种类型的小鼠神经元中--有的生长在培养皿中，有的来自成年小鼠和小鼠胚胎--研究小组一致看到了纳米珍珠，这表明它们是轴突正常形状的一部分。

"Watanabe说："这些发现挑战了一个世纪以来人们对轴突结构的认识。

纳米珍珠并不是一成不变的。 在神经元的液体环境中加糖，或剥去神经元膜（脂肪保护外层）中的胆固醇，都会改变纳米珍珠的大小和分布，以及信号沿轴突传播的速度。

对这项研究的反应各不相同。 一些科学家对研究结果表示欢迎。 在过去的 70 年里，科学家们对轴突的形状进行了广泛研究，并认识到其复杂的结构。 随着显微镜技术的不断进步，发现新结构并不令人惊讶，但却相当令人兴奋。

另一些人则持怀疑态度。 没有参与这项研究的艾克斯-马赛大学的克里斯托弗-莱特里耶（Christophe Leterrier）在接受《科学》杂志采访时说： "我认为，[轴突]的确不是一个完美的管子，但也不仅仅是他们所展示的这种手风琴"。

有应力球的电缆

轴突在大脑中延伸数英寸，直径比头发丝细100倍。 虽然它们大多呈管状，但偶尔也会点缀着一些气泡，这些气泡被称为 "突触变节"，内含化学物质，用于与邻近的神经元传递信息。 这些长枝主要有两种类型： 有些被脂肪鞘包裹，有些则是 "光秃秃 "的，没有缓冲。

虽然轴突经常被比作树枝，但它也会变形。 例如，短暂的电信号爆发会使突触曲张暂时扩大 20%。 轴突也会在较长时间内略微变宽，然后恢复正常大小。

这些微小的变化会对大脑计算产生巨大影响。 就像一根可以改变其特性的电缆一样，它们可以微调网络之间的信号强度，进而调整神经元的整体功能。

轴突还有一个小把戏： 轴突会在受伤时收缩成 "应力球"，例如在运动中头部受到意外撞击，或者在阿尔茨海默氏症或帕金森氏症中。 与突触曲张相比，应力球相对较大。 但它们是短暂的。 这些结构最终会松动并恢复管状。 它们非但不会对大脑造成危害，反而可能通过限制较小区域的损伤来保护大脑，并在恢复期间培育轴突。

但是，轴突的变形能力是暂时的，通常只有在受到胁迫时才会发生。 健康大脑中的轴突是什么样的？

珍珠串

大约十年前，渡边在开发一种新的显微镜技术时注意到蛔虫的轴突中有微小气泡。 虽然这些结构比应力球要小得多，也更紧密，但他把这一结果当作好奇心，没有做进一步研究。 几年后，卑尔根大学的帕维尔-布克哈特（Pawel Burkhardt）也注意到梳水母（一种微小的海洋无脊椎动物）身上有珍珠状轴突。

在新的研究中，Watanabe及其同事利用一种新的显微镜技术：高压冷冻，重新审视了这些令人匪夷所思的发现。 为了对大脑中的细节进行成像，科学家通常会在大脑中加入多种化学物质，以固定神经元的位置。 然后将处理过的大脑切成极薄的薄片，用显微镜逐个扫描。

这一过程需要数天时间。 如果不小心，它可能会扭曲神经元膜，损坏甚至撕碎脆弱的轴突。 相比之下，高压冷冻能更好地锁住细胞的形状。

研究小组使用电子显微镜--它通过向细胞发射电子束来勾勒出细胞的结构--研究了三种来源的 "裸 "轴突：在实验室培养皿中生长的小鼠神经元，以及来自成体和胚胎小鼠大脑薄片的轴突。

所有轴突的整个长度上都有奇特的珍珠状圆球。 纳米珍珠的直径约为 200 纳米，远远小于应力球，而且它们之间的间距更近。 这些珠子的形成可能是由于生物物理学。 最近的研究表明，在张力作用下，长管的部分会皱缩成珠子--这种现象被称为 "膜驱动的不稳定性"。 为什么会出现这种情况及其对大脑功能的影响仍然是个谜，但研究小组有自己的想法。

眼见为实？

通过数学模拟，他们模拟了周围环境的变化如何影响轴突的珠蛋白及其电传导。

轴突周围有一层黏糊糊的保护性蛋白质凝胶，就像一件泡泡服。 但它们仍然会受到物理力的作用，就像我们快速扭头时一样。 模拟发现，神经元周围的物理张力是管理轴突珠联的关键因素。

在另一项测试中，研究小组从神经元中剥离了胆固醇--神经元膜中的一种成分--使神经元更灵活、更像液体。 这种调整减少了模拟中的珠光现象，并减缓了电信号通过模拟轴突时的速度。

记录活体小鼠神经元的电信号也得出了类似的结果。 体积更小、结构更紧凑的纳米珍珠会减慢信号传输速度，而体积更大、间距更宽的纳米珍珠则会加快信号传输速度。

作者写道，这些结果提出了一个 "耐人寻味的想法"，即生物物理力量的改变可以直接改变大脑电信号的传递速度。

并非每个人都信服。

一些科学家认为，纳米珍珠是制备过程中产生的人工痕迹。 耶鲁大学医学院的皮埃特罗-德-卡米利（Pietro De Camilli）告诉《科学》杂志说："虽然快速冷冻是一个极其迅速的过程，但在操作样品的过程中可能会发生一些事情"，从而导致珠状物的产生。 还有人质疑纳米珍珠是否会像应力球一样，在应力作用下形成并最终展开。 我们还不知道： 显微镜是时间的快照，而不是电影。

尽管遭到了反对，研究小组还是转向了人类轴突。 健康的人类脑组织很难获得。 他们计划在癫痫手术中切除的脑组织和因神经退行性疾病去世的人的脑组织中寻找纳米珍珠的迹象。 从健康人身上提取的脑器质性组织或 "微型大脑 "也有助于破译轴突的形状。

无论如何，这项研究还是引发了一个问题： 在大脑解剖学方面，我们还错过了什么？

图片来源：Fayette Reynolds 在 Unsplash 上制作的生物科学图片库

2024-12-19 23:00:22

近年来，大脑植入技术有了显著进步，但它们仍然具有侵入性且不可靠。 利用活体神经元形成连接的新型脑机接口可能是未来的发展趋势。

虽然像 Neuralink 这样的公司最近提供了一些华丽的演示，展示了将大脑与计算机连接起来可以实现的效果，但这项技术仍然存在严重的局限性，无法得到更广泛的应用。

脑电图（EEG）等非侵入性方法只能提供粗略的神经信号读数，限制了其功能。 直接在大脑中植入电极可以提供更清晰的连接，但除了最严重的情况外，很难证明这种高风险的医疗程序是合理的。

总部位于加利福尼亚州的初创公司科学公司（Science Corporation）认为，利用活神经元连接大脑的植入物可以更好地兼顾安全性和精确性。 在最近发表在 bioarXiv 上的未经同行评审的研究中，该研究小组展示了一种原型设备，它可以与小鼠的大脑连接，甚至可以让小鼠探测到简单的光信号。

"科学公司生物学主任艾伦-马丁利（Alan Mardinly）告诉《新科学家》："生物杂交植入物的主要优势在于，它可以极大地改变神经元数量与大脑损伤程度之间的比例关系。

该公司的首席执行官马克斯-霍达克（Max Hodak）是神经链接公司（Neuralink）的前任总裁，他的公司还利用更传统的电子技术生产视网膜植入物，可以恢复一些患者的视力。 但该公司一直在尝试所谓的 "生物混合 "方法，霍达克认为这种方法可以为脑机接口提供更可行的长期解决方案。

"他在最近的一篇博文中写道："在大脑中植入任何东西都不可避免地会破坏一定量的脑组织。 "如果你受了重伤，而这一千个神经元创造了很多价值，那么破坏一万个细胞来记录一千个细胞可能是完全合理的--但作为一种缩放特性，这真的很伤人。

相反，该公司开发出了一种由硅制成的蜂窝状结构，具有 10 万多个 "微孔"--深约 15 微米的圆柱形孔。 单个神经元被植入每个微孔中，然后可以通过手术将阵列植入大脑表面。

我们的想法是，当神经元被植入植入体时，它们的轴突--携带神经信号离开细胞体的长链--以及它们的树突--与其他细胞形成突触的分支结构--将可以自由地与宿主的脑细胞整合。

为了验证这一想法在实践中是否可行，他们将该装置安装在小鼠体内，利用经过基因改造的神经元对光线做出反应。 植入三周后，他们进行了一系列实验，训练小鼠在光照到装置上时做出反应。 小鼠能够检测到光照何时发生，这表明光敏神经元已经与它们的原生脑细胞融合。

虽然还处于早期阶段，但这种方法具有显著的优势。 与电极相比，你可以把更多的神经元挤进毫米级的芯片中，而且每个神经元都可以形成许多连接。 这意味着生物混合装置的潜在带宽可能远远超过传统的神经植入装置。 同时，这种方法对患者大脑的损害也要小得多。

不过，这类设备的寿命可能是个问题--21 天后，只有 50% 的神经元存活下来。 公司还需要找到一种方法，确保神经元不会对患者产生负面的免疫反应。

不过，如果这种方法行之有效，那么它将是一种优雅且可能更安全的人机结合方式。

图片来源：科学公司