2025-02-27 20:00:00
本文轉載自顯微觀點
2008 年 12 月，美國阿拉巴馬州航太重鎮，又名「火箭城」的亨茨維市有位接駁車司機請假一週，準備和妻子起飛前往瑞典斯德哥爾摩。他的禮服和皮鞋是租借來的，久違的跨國機票需要接受他人贊助，他們夫妻倆已經很久沒有長途旅行了。
這位 57 歲的男子叫做道格拉斯．普拉修（Douglas Prasher），原本受亨茨維市美國太空總署（NASA）下游承包商雇用，研發在太空艙使用的手持醫學診斷器。在 NASA 改組、中止計畫之後，他耗費近一年尋找科技職缺，最後在當地的汽車代理商擔任時薪不到 10 美元的司機。
普拉修這趟旅程終點是斯德哥爾摩市政廳「藍廳」的諾貝爾獎晚宴。當晚他只要任由司機接送，遠離油門和方向盤，但他一定會繼續在車上發揮他被家鄉乘客稱道的幽默感。
普拉修夫妻並非任何受獎者的親友恩師，卻受到兩位諾貝爾獎得主馬丁．查菲（Martin Chalfie）、錢永健招待機票、住宿，請他們務必參與該年度諾貝爾化學獎頒獎典禮。
2008 年諾貝爾化學獎聚焦現代生物學的最重要標記工具：讓活體基因表現、細胞運作機制得以被觀察的綠色螢光蛋白（GFP）。共享這項榮譽與 140 萬美元獎金的科學家包括：下村脩、查菲和錢永健。
下村脩在 1960 年代費盡苦心探究特殊的生物螢光來源，捕捉大量野生維多利亞多管發光水母（Aequorea victoria），純化、歸類其特有的螢光蛋白分子 GFP。
1992 年，查菲率領團隊成功基因轉殖 GFP，使大腸桿菌、線蟲等模式生物表現綠色螢光，開始實現「以螢光呈現特定細胞」的生物技術突破。
不久後，錢永健實驗室解開GFP的氨基酸結構，繼而以基因工程創造顏色不同、強度更高、壽命更長的螢光蛋白變異體，使螢光蛋白成為生命科學最強力的標記工具。
這3位諾貝爾獎得主橫跨 30 年的成就，合力開拓了斑斕耀眼的生物影像研究大道，並引領他們到達瑞典市政廳金碧輝煌的水晶燈下，接受權貴顯要環繞祝賀。
從分子生物學的觀點來看，他們萃取、轉殖、改造 GFP 的生物螢光三部曲中，顯然缺少了 GFP 基因序列的「解碼」工作。這段分子生物學家進行基因轉殖前不可或缺，卻不被獎勵的關鍵任務，緊扣著普拉修的人生轉折與學術職涯。
GFP 基因序列對查菲的基因轉殖和錢永健的蛋白質改造而言，像是建造大樓的地基一樣重要。為了這段基因，16 年前的夏天，兩位頂尖生物學家都曾急忙拿起電話，尋找在伍茲霍爾海洋研究所（Woods Hole Oceanographic Institution）的助理研究員普拉修。
此時普拉修剛發表 GFP 基因序列不久。他告訴查菲和錢永健，他很樂意分享這個樣本。不同於早已和普拉修聯繫過的查菲，錢永健驚喜於普拉修毫不藏私地分享研究成果。但錢永健的驚喜馬上混入了訝異，因為普拉修表明，自己已經決定停止研究 GFP。
這個在科學發展與個人前程上嚴重錯誤的決定，並非因為普拉修被其他題材分心或缺乏遠見，而是因為他已掙扎許久。
普拉修出身自俄亥俄州阿克倫市，以橡膠工業著稱的典型美國鋼鐵帶都市，他的父親和外祖父都在輪胎工廠幹活。普拉修曾經嘗試在輪胎工廠打工一個暑假，他確認自己不適合這份當地主流的勞力工作。
出於對生物學的喜愛，普拉修攻讀生物化學直到獲得博士學位，接著獲得喬治亞大學教授柯米爾（Milton Cormier）雇用，投入維多利亞多管水母發光蛋白的發光因子轉殖計畫。
下村脩對維多利亞水母的研究指出，這種水母具有兩種能夠發光的蛋白質，水母素（aequorin）和GFP。水母素能夠轉化與鈣離子結合的化學能，發出藍光。GFP 受水母素發出的藍光激發，繼而發出綠光。因此維多利亞水母在波浪中呈現藍綠色的光彩。
普拉修前往富萊德港（下村脩曾經攜家帶眷撈捕水母的地方），與同事分工合作捕捉大量維多利亞水母，萃取水母素與 GFP 作為解碼基因序列的材料。半年左右，普拉修就建立維多利亞水母的基因資料庫，並比對同事們萃取出的水母 mRNA 序列，逐步找出水母素與 GFP 的基因序列。
上方為普拉修的科學職涯地圖，從中西部的俄亥俄州阿克倫市出發，結束於加州大學聖地牙哥校區，兩度橫跨美國國土。普拉修曾表示，搬家對他的家人，尤其是學齡的子女來說，造成嚴重生活衝擊。
儘管雇主柯米爾認為，水母素作為檢驗試劑具有明確的商品化機會，對生物發光現象產生濃厚興趣的普拉修卻意識到，GFP 作為生物分子標記的科技潛力比協同發光的水母素更加耀眼奪目。
研究 GFP 的過程中，普拉修發現 GFP 可以利用內在的發色團獨立運作發光，不必與外在發色團或離子結合。而且 GFP 蛋白僅由 200 多個胺基酸構成，構造簡單輕巧，不易影響相鄰分子運作。相對之下，水母素需要與鈣離子結合才能發光，大大限制了可能的應用範圍。
時值1987年，普拉修成為第一個對 GFP 產生堅定信心的學者。已知的發光蛋白往往需要複數分子合作放光，沒有人成功研發足以實際應用的技術。從 GFP 發現者下村脩到普拉修的同事，當時都懷疑 GFP 能否在其他生物體內獨立發光。但普拉修眼中反映的是 GFP 點亮細胞內分子謎團的光明未來。
以 GFP 照亮生命系統細節的構想普拉修在腦中成形，他將轉殖 GFP 基因進入其他生物（例如大腸桿菌）設定為首要科學目標。該年獲聘伍茲霍爾海洋研究所助理研究員後，普拉修將 GFP 基因選殖（gene cloning）、製作 GFP 基因的互補序列（cDNA）作為獨立職涯第一個重大研究計畫。
當時 GFP 處在美國學界認為「有價值」的光譜之外，普拉修的提案被認為是孤注一擲（high-stakes）的。除了美國癌症協會的 20 萬美元經費之外，普拉修未能得到其他挹注。
儘管如此，普拉修還是帶著希望，與家人一起搬到伍茲霍爾海洋研究所附近的海灘小鎮，冀望以GFP研究踏出海洋研究所終身職（tenure）資格，同時舉家落地生根的第一步。
普拉修發現自己在新職場比想像中更孤立。1980 年代的伍茲霍爾海洋研究所多數成員大多是海洋生物學家、生態學家，僅有屈指可數的分子生物學家。不僅沒有人能夠指導普拉修進行 GFP 基因轉殖，同事們也不了解生物螢光的科學潛力。
在缺少導師和同儕認同的環境中，普拉修一面經歷自我懷疑與內心掙扎，一面獨力製作 GFP 的 cDNA。同時，在研究所門外廣大的生命科學領域中，愈來愈多科學家體認到微觀生物學「眼見為憑」的意義。普拉修發表的階段性成果，逐漸吸引具有先見之明的學者。
企圖「看見」線蟲觸覺神經運作機制的哥倫比亞大學教授查菲，在 1989 年聯繫上普拉修，學到 GFP 作為生物分子標記的潛在優缺點。查菲和普拉修約定，一旦普拉修完成 GFP 基因選殖，他們就開始合作轉殖 GFP 進入線蟲與其他生物的基因工程。
在綠色螢光之路上踽踽獨行超過一年，普拉修完成了 GFP 基因選殖，完成了互補的基因序列。普拉修刻苦完成這項 GFP 技術關鍵元素的同時，查菲正在猶他大學與新婚妻子享受學術假期。1990 年，兩人都還沒有電子郵件，普拉修僅能透過電話留言將好消息傳達給查菲，然而訊息猶如石沉大海。
沒有查菲的幫助，普拉修獨自啟動 GFP 基因轉殖實驗的過程並不順利，在他成功使大腸桿菌發出螢光之前，研究經費已經耗盡，新的申請卻四處碰壁。
除了經費，伍茲霍爾海洋研究所同事的漫不在乎更讓普拉修徬徨無助，他在所內的研討會報告和升等考核並沒有得到太多肯定，他感到自己距離終身職資格愈來愈遠。儘管如此，普拉修的 GFP 基因序列解碼成果依然在 1992 年 2 月發表於重要期刊《基因》，並在日後被引用上千次。
當年循這篇論文追本溯源而來的科學家，包括正在尋覓恰當螢光蛋白的錢永健、依然渴望視覺化線蟲神經元的查菲。他們不僅希望獲得 GFP 的基因序列，也相當樂意和普拉修合作進行深入研究。
2025-02-26 10:00:00
「一位近 50 歲的女性重鬱症患者，幾乎已經嘗試過所有抗憂鬱口服藥物，也合併且反覆使用許多相關治療，但療效有限，不是整天躺在家裡，就是有想死的衝動，無法照顧家庭。」振興醫院精神科黃威勝醫師說，該患者在某次急性發作後送醫治療。在接受速效抗憂鬱鼻噴劑治療後效果驚人，不僅情緒顯著穩定，在後續穩定療程下，門診減少許多其他藥物，也開始重拾與小孩正常互動，生活品質明顯改善。
「憂鬱症」是一個常見的情緒障礙通稱，涵蓋不同程度的病程與症狀表現。黃威勝醫師指出，在臨床上，根據嚴重度和症狀表現，憂鬱症可以分為輕度、中度和重度等狀況。「重度憂鬱症」指的是最嚴重的憂鬱症型態，也稱為「重鬱症」，必須符合特定診斷準則。常見症狀包括情緒低落、失去活力、無法集中精神、對原本感興趣的活動失去興趣或樂趣，可能失眠或嗜睡、食慾減退或暴飲暴食。患者會出現各種負面想法，可能感到自責、罪惡感、覺得人生沒有意義，嚴重時可能出現自殺念頭或行為。
部分患者在出現自殺念頭前，會有可觀察到的行為或情緒改變，但也有些患者完全沒有明顯徵兆。黃威勝醫師說，可能的「預警行為」包括整理私人物品與財物、留遺書或交代身後事等；在社群媒體上發布異常訊號，例如張貼告別、回顧過往等遺言性文字或照片；突然與親友聯繫，主動表達道別或感謝；原本情緒低落，卻突然變得異常冷靜，情緒反轉變動不定。若發現相關跡象，請提高警覺，主動關心並儘速尋求醫療幫助！
如果出現強烈自殺念頭，應立即陪同至門診或急診就醫，讓專業醫療人員進行評估與治療。黃威勝醫師說，在自殺高風險期，需有家人或信任的人持續陪伴，並確保患者的環境安全，務必移除尖銳物、藥物等可能造成危險的物品。
針對重鬱症，藥物治療非常重要，醫師通常會開立抗憂鬱、鎮靜藥物來穩定情緒。不過傳統抗憂鬱藥物通常需數週才能有療效，對有急性自殺意念與行為的患者無法立即緩解自殺危機。此外，黃威勝醫師表示，根據台灣的資料，約有三分之一的重鬱症患者屬「困難治療型」，這些患者對現有口服藥物反應較差，或需多次調整藥物，且療程較長，大大增加治療難度。若患者對治療反應不佳或出現復發時，醫師會檢視現有口服抗憂鬱藥物，評估是否需要提高劑量、轉換藥物。
即使重鬱患者處於穩定期，且持續用藥與心理治療，還是會有復發風險。黃威勝醫師解釋，「就像感冒痊癒後仍可能再次感染，情緒障礙亦可能在壓力、環境因素或生理變化下再次急性發作。」
黃威勝醫師表示，面對這些重鬱症治療困境，過去是感到很無力的，難以有效阻止急性自殺的風險憾事。然在醫學發展下，近年來已有新突破。研究發現重鬱症患者腦部神經突觸有萎縮狀況，藉由新機轉藥物增強並活化神經突觸功能，能改善憂鬱症狀。目前有速效抗憂鬱鼻噴劑，採用鼻噴方式，經黏膜快速吸收，可以在24小時內改善急性憂鬱症狀，緩解自殺意念。國際大型臨床試驗的結果顯示，過半數的患者在完整四週的鼻噴劑合併口服抗憂鬱劑療程後，症狀可改善至正常，亦有高達75%患者可改善超過一半。
憂鬱症是有多種機制與原因形成的複雜疾病，在急性期發作下，可藉由速效抗憂鬱鼻噴劑快速緩解症狀，再藉由後續不同治療策略，包括口服抗憂鬱藥、重覆經顱磁刺激（rTMS），以及結合心理治療，能幫助重鬱症患者獲得更好的預後並降低復發風險。
黃威勝醫師建議重鬱症患者身旁的照護者，盡量多傾聽，少給予意見或指導，有時僅僅是待在患者身邊傾聽，就能幫助到患者，陪伴患者並傾聽其心聲，能有效減輕其情緒壓力，對治療過程具有輔助作用。也需多留意患者的生活細節，並陪同就醫，若有自殺前兆應盡速尋求專業幫助。除此之外，積極關懷重鬱症之照護者也很重要，很多重鬱症的照護者與家人終日提心吊膽承受照護壓力，多少都出現了一些身心狀況，呼籲照護者應適時緩解壓力，照顧他人很辛苦，但也要好好照顧與關心自己，避免成為下一個患者。可與診間醫師討論，尋求更適當的治療照護和溝通方式，緩解相關壓力與負擔。
2025-02-25 20:00:00
本文轉載自顯微觀點
科學界的重大盛事－諾貝爾獎，已在 10 月揭曉。今（2024）年生醫獎頒發給維克托．安布羅斯（Victor Ambros）和加里．魯夫昆（Gary Ruvkun），他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後，一種叫做「秀麗隱桿線蟲」（C. elegans）的小蟲子居功厥偉。
安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控，如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株：lin-4 和 lin-14，以瞭解當中的機制。
一開始，安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子，但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的，仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列，也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。
同一時間，魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生，而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質，且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4，必須要有 lin-14 訊息核醣核酸（mRNA）中的一個片段。
安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果，找到突破性的發現：lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗，顯示 lin-4 微型核醣核酸（microRNA）透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合，來抑制 lin-14 轉譯，進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生，也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。
這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有，而不受重視。直到 2000 年，魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA，科學界的態度才發生變化；因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。
接下來的幾年裡，數百種不同的 microRNA 被鑑定出來，微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在；而基因調控若失常，則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。
這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。
2002 年西德尼．布瑞納（Sydney Brenner）、約翰．蘇爾斯頓（John Sulston）和羅伯特．霍維茨（Robert Horvitz）便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」，進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是，今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。
除此之外，2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯．法厄（Andrew Zachary Fire）和 克雷格．梅洛（Craig Cameron Mello），以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁．查菲（Martin Chalfie）也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白（GFP）」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。
秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢？布瑞納曾在他的論文中提到：「線蟲適合做基因研究，並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物，並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。
秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐，以及透明且易於獲取的遺傳物質，使其成為絕佳的模式生物。
其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲，在實驗室中以大腸桿菌為食，易於大量培養。並且解凍之後仍能存活，因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代，適合作遺傳學研究。
易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定，研究人員可以使用微分干涉顯微鏡（DIC）觀察每一個細胞的發展，甚至在在螢光蛋白出現之前，就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。
在線蟲研究的多個工作步驟中，立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具，以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展，秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。
在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段，通常會使用末端黏有睫毛的木棍，在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。
螢光蛋白（FP）是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具，螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究，例如 GFP 及其改進版本（如mScarlet和mCherry）常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。
螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR（基因編輯）技術，將螢光標記穩定地整合到基因組中，這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。
層光顯微術（Lightsheet microscopy）則可以在不壓縮樣本的情況下，提供更高的空間和時間解析度，特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。
除此之外，因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體（connectome，神經元連接）測定的生物體，因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。
研究者可利用螢光蛋白（如 GCaMP）來追蹤鈣離子濃度的變化，當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光，再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡，抑或結合更強大的影像分析工具，對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制
作為模式生物，秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知，為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑，在生物學研究中佔有重要地位。
儘管已是諾貝爾獎「助攻王」，相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展，秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域，引領研究新方向。
※另感謝台灣科技媒體中心（SMC）舉辦諾貝爾獎解析記者會
2025-02-22 13:11:31
我當時負責管理一條用於生產記憶體晶片的裝配線。我認為微處理器是個非常大的麻煩。
-Andrew Grove（英特爾首席執行官）
蕭克利（William Shockley Jr.）1910 年 2 月 13 日出生於英國倫敦，父母是美國人，1913 年返回美國，在加州帕洛阿爾托（Palo Alto）接受教育，1932 年加州理工學院畢業，1936 年取得麻省理工學院物理學博士學位後，到貝爾電話實驗室工作。第二次世界大戰爆發後，研究中斷，1942 年 5 月離職，擔任哥倫比亞大學雷達研究、反潛戰作戰小組的研究主任。
1945 年戰爭結束後不久，回到貝爾電話實驗室與化學家摩根（Stanley Morgan）領導新成立的固態物理小組； 1956 年與同事巴丁（John Bardeen）和布拉頓（Walter Brattain）因「在半導體和電晶體效應方面的工作」而榮獲諾貝爾物理學獎。1954 年蕭克利離開貝爾實驗室，到加州理工學院任國防部武器系統評估小組副主任兼研究主任。因想嘗試將新型電晶體設計商業化，於 1956 年回到故鄉附近的山景城（Mountain View），在 Beckman Instruments, Inc. 的資助下，建立了自己的公司「蕭克利半導體實驗室」（Shockley Semiconductor Laboratory），專注於開發矽基半導體裝置。
「蕭克利半導體實驗室」為現在被稱為「矽谷」（Silicon Valley）的第一家致力於開發半導體裝置的高科技公司。蕭克利跑遍全美國招募了許多優秀員工，但因其傲慢；粗魯、專制、不穩定的管理、和研究方向不同而造成許多人才不久便紛紛離開，在附近創立新公司，將原本主要產業為種植李子、到處都是杏樹和櫻桃樹果園的舊金山灣區南部發展成為今天全世界科技中心的「矽谷」。在後來被稱為「叛徒八人」（traitorous eight）於 1957 年辭職後，「蕭克利半導體公司」就再也沒有從中恢復過來；在幾次轉賣後，終於在 1969 年壽終正寢。幾經曲折，當初引發半導體革命的建築物現在已經完全消失，為新建築及一些紀念蕭克利對矽谷開端所做之貢獻的噴泉、雕塑和幾塊牌匾等取代。
蕭克利雖然被《時代》雜誌評為「本世紀最重要的科學家之一」，但創業的目的完全失敗，只能眼睜睜地看著財富和權力落入他人手中。1963-1974 年蕭克利擔任史丹佛大學電機工程教授；在生命的最後二十年裡，他力倡種族主義和優生學，毀了其名譽；除了忠實的第二任妻子之外，他與大多數朋友和家人都疏遠了，非常孤獨。蕭克利於 1989 年 8 月 12 日死於攝護腺癌，享年 79 歲。
誰是那被蕭克利稱為「背叛」（betrayal）的八位頂尖科學家呢？因為編幅的關係，我們在這裡只提將要出現在本文的四位：諾伊斯（Robert Noyce）、摩爾（Gordon Moore）、赫爾尼（Jean Hoerni）、與拉斯特（Jay Last）。
諾伊斯 1953 年獲得麻省理工學院物理學博士學位，於 1956 年加入蕭克利半導體實驗室團隊。一年後，諾伊斯因對蕭克利的管理風格產生疑問與其他七人一起離開。諾伊斯說服了商人和投資家費爾柴爾德 ( Sherman Fairchild )，八人共同創立了仙童半導體公司（Fairchild Semiconductor）。新成立的仙童半導體很快就成長為半導體產業的領導者及「矽谷」的孵化器，直接或間接地促成了包括英特爾（Intel）和超微半導體公司（Advanced Micro Devices, Inc.，簡稱 AMD）在內的數十家「仙童小孩」（Fairchildren）公司的創建。
50 年代前，電路都是用手將許多離散零件（電阻器、電晶體、和電容器等）用電線連接在一起來控制內部電流的。1959 年德州儀器（Texas Instruments）的基爾比（Jack Kilby，註一）和諾伊斯分別同時發展出將所有零件放在矽（鍺）晶片上，再用銅線將它們連接起來。同年，赫爾尼開發出透過二氧化矽層保護的平坦表面來製造電晶體的平面製程（planar process），隨後諾伊斯提出在晶圓頂部沉積鋁「線」來互連晶圓上的電晶體；拉斯特的團隊於 1960 年製造出第一塊平面「積體電路」（integrated circuit，簡稱 IC ）。這種製程不但使得電路更穩定，還可以完全避開緩慢手工接線的需求，使得大規模生產電路成為可能，催生了現代電腦晶片（chip）產業，開創了前所未有的電子設備小型化，徹底改變了我們的日常生活範式。
1968 年，諾伊斯因未能晉升到公司的領導職位，及想尋求更多的自主權和建立具有新願景的新公司，與摩爾離開仙童半導體公司，共同創立英特爾；不久開發助理總監格羅夫（Andrew Grove）也離開仙童半導體公司，於英特爾成立之日加入，成為第三號員工。
英特爾成立的初衷是做半導體記憶體。1970 年 10 月英特爾開發和製造第一款商用動態隨機存取記憶體 ( DRAM ) 積體電路；相對於當時廣泛使用的磁芯記憶體，因其較小的物理尺寸和較低的價格，它在許多應用中取代了後者，為 1981 年前英特爾的主要業務。
1971 年 10 月 13 日英特爾首次公開募股，為首批在當時新成立的全國證券交易商協會自動報價（納斯達克，NASDAQ）證券交易所上市的公司之一。
雖然英特爾解決了不少內部基本技術問題，但他們認為也應該進行一些根據客戶的特定規格製造晶片的客製化工作。因此於 1969 年 4 月與一家日本計算器公簽訂了一份晶片製造合約，為其一系列不同的計算器型號構建不同的顯示器、印表機、內存量等等的晶片。沒想到這決定竟然使英特爾能即時在日本以品質更優越、成本更低的記憶體晶片侵食其主要產品市場時，脫胎換骨成為今天我們所知道的英特爾，不再是記憶體的大供應商。
霍夫 ( Ted Hoff ) 於 1962 年獲得是史丹佛大學電機博士，在史丹佛大學工作一段時間後，於1968年9月被諾伊斯挖角成為英特爾第 12 號員工。當他在塔希提島（Tahiti）裸露上身的海灘上時，不知道看到什麼（美女？），突然悟出了一種解決日本計算器製造商專案的革命性方法：類似於諾伊斯和基爾比的想法，將處理器的所有基本元件組合到一個小晶片上。在當時，處理器是由一個實際處理資料的核心晶片、一些準備資料供核心晶片使用的邏輯晶片、及一些記憶體等不同元件組成的，因此體積很大，為大型主機中的巨大部件。當時唯一存在的微型處理器是計算器內部的處理器，它們僅針對一些數學函數而設計，無法重新編程來處理文字、圖形或其它事物。
1971 年 11 月 15 日英特爾推出首款霍夫的微處理器（microprocessor, 註二）4004。半年後發表第一款8位元微處理器 8008。1974 年 4 月，英特爾推出具有 4,500 個電晶體的第一款通用 8080 微處理器，啟動了個人電腦（PC）的開發。1978 年 6 月英特爾推出成為個人電腦業界標準（x86 指令集）的 16 位元微處理器 8086。
綽號「矽谷市長」的諾伊斯被認為是英特爾早期願景及其大部分企業文化的製定者，而摩爾則是一位技術奇才，以 1975 年預測未來 10 年積體電路上的電晶體數將每年翻倍的「摩爾定律」（Moore’s law）聞名；在他和格羅夫的領導下，英特爾在矽存儲器及微處理器領域取得早期領先地位，並成功地將公司從 80 年代中期的記憶體轉型到微處理器。英特爾雖然開創了電腦記憶體、積體電路、和微處理器設計的新技術，但它真正成為一顆科技巨星則是運氣加上豪賭的結果━且聽筆者道來。
早在蘋果公司的小鬼們在車庫裡建造個人電腦之前數年，雄霸商用電腦、目中無人的 IBM（國際商業機器公司）就已看出了個人電腦的發展前途與機會。但十幾年過去了，卻只聞樓梯響，不見人下來；因此在 1980 美國國慶的前一個禮拜，舉行了最高階全權管理委員會會議。會中董事長卡里（Frank Cary）生氣地問：「我的蘋果電腦在哪裡？」當通用產品部負責人羅傑斯（John Rogers）回答說他的部門手頭緊，無法資助個人電腦研發時，卡里立刻說：「好，不用操心，我來資助它。」他轉問曾做過有關開發個人電腦演示的羅傑斯下屬洛比爾（Bill Lowe）：「你是否有任何場外土地可以放置一個與他人隔離的開發團隊？」洛比爾回說：「有，佛羅裡達州的博卡拉頓（Boca Raton）。」卡里： 「你帶四十個人到那裡，然後挑選一位直接向我匯報的菁英來管理。我給你一個月的時間去組織起來向我匯報。」
事實上不是金錢，而是 IBM 的官僚及各部門之明爭暗鬥扼殺了其個人電腦的發展。因此洛比爾挑選了一位謙虛、穿牛仔靴、完全不符合 IBM 形象、幾乎被 IBM 踢出大門的 43 歲中階管理「菁英」伊斯基（Philip Donald Estridge）。既然有太上皇令箭，伊斯基就大膽地、毫無顧忌地違反所有 IBM 的規則去推進洛比爾的項目。基於過去失敗的經驗，為了避免內部不停的干擾，及像他人在個人電腦市場上花費兩三年的時間，伊斯基決定選擇開放式架構和現成元件，在 IBM 外部購買操作系统軟體和幾乎所有的硬體零件。當 IBM 個人電腦於 1981 年問世，1982 年和 1983 年真正開始流行時，IBM的收入開始起飛：從 1981 年的 290 億美元增加到 1984 年的 460 億美元；股票市值在 1984 年底達到約 720 億美元，為當時全球最值錢及最賺錢的公司。在《財星》雜誌的美國企業年度調查中，IBM 成為最受敬佩的公司。
當初領導一個只有 14 人的「臭鼬工廠」團隊，竟然開發出了 IBM PC 產業，伊斯基「瞬間」成為個人電腦界名人，被稱為「IBM PC 之父」，出現在各主流雜誌和報紙上，好像他就是 IBM；儘管外界不停地挖角，他都以「在 IBM 工作」為榮拒絕（註三）。但在 IBM 內部，伊斯基則成為高階主管既羨慕、又嫉妒、又恨的對象，於 1985 年年初表面上將他「提升」為製造副總，負責監督全球所有製造業務，但實際上是沒大權責的貶職；伊斯基私下向親友表示不懂為什麼會被打下來，也因此曾經想離開 IBM（註四）。正方興未艾的個人電腦事業則不再獨立、被歸入稱為「入門級系統」的公司部門編制，由伊斯基以前的老闆、IBM 官僚體系內的洛比爾接管。
相信大部分讀者都已經知道，伊斯基決定在 IBM 外部購買操作系统軟體和幾乎所有的硬體零件的最大幸運受惠者是：前者是微軟公司（Microsoft Corp.），後者就是本文的主角英特爾。但如果僅此，英特爾可能將永遠只是活在 IBM 陰影下的零件供應商而已。
話說 IBM 的大佬們都想控制小型系統團隊，因此將伊斯基提升為公司製造副總，將他所帶領的獨立團隊併入母公司體系，依照官僚體制製定了一項基於英特爾 1982 年 2 月推出之 80286 微處理器的「個人系統二號」（PS/2）十年計劃。1985 年 10 月，英特爾推出一款可更快地同時運行多個軟體程式的 32 位元 80386 微處理器晶片時，IBM 還是圍繞著 80286 開會又開會、討論又討論、…。英特爾不能眼看這項先進技術擱置在哪裡等待別人來追趕，因此決定進行一豪賭：尋找新客戶。英特爾很清楚這項決定可能會摧毀它，因為 IBM不但是銷售最多個人電腦的大客戶，還擁有世界一流的製造處理器技術，惹惱了可以隨時推出更強大的英特爾晶片變體來取代 80386。
最後決定還是賭了：英特爾轉向1982年成立的康柏電腦公司（Compaq Computer Corp.）。1986 年 9 月，康柏電腦非常成功地在紐約市展示一系列首次能與 IBM 個人電腦相容、採用英特爾 80386 微處理器的個人電腦。這是 IBM 個人電腦主要元件由非 IBM 公司進行更新之首例：從 80286 處理器升級到 80386。《紐約時報》謂 Deskpro 386 的發布確立了康柏作為個人電腦行業領導者的地位，「在聲譽和金錢方面，沒有任何一家公司比 IBM 受到更大的傷害」。《資訊世界》（InfoWorld）在其 1986 年 9 月 15 日刊的封面上刊登了標題：「康柏推出 386PC，挑戰 IBM 與之匹敵」。IBM 終於在 1987 年 7 月發布了他們的第一台基於 386 的個人電腦 PS/2 Model 80，但為時已晚，IBM 標誌已經開始失去其商標價值，個人電腦的未來已經改由英特爾和微軟主導了！微軟創辦人蓋茨（Bill Gates）謂：
個人電腦產業歷史上的一個重要里程碑是 IBM 的員工不信任 386。因此我們鼓勵康柏繼續生產 386 機器。那是人們第一次意識到不僅僅是 IBM 在製定標準，這個行業（已）有自己的生命力，而像康柏和英特爾這樣的公司正在做新的事情，人們應該關注。
英特爾這場賭博得到了回報：康柏的成功加速客戶轉向新的英特爾80386晶片後，英特爾在某些年份的獲利超過了 IBM，其股票市值在 90 年代初期也超過了 IBM，於 1999 年成為代表美國 30 主要工業的道瓊指數之一。
延伸閱讀 ：日常生活範式的轉變：從紙筆到 AI
2025-02-21 15:00:00
「那是位 50 多歲男性，診斷肝癌時腫瘤已經接近 10 公分，且有脊椎骨的轉移，屬於晚期肝癌。」中國醫藥大學附設醫院內科部消化系許偉帆醫師指出，「當時患者恰好有機會參加臨床試驗，利用雙免疫合併療法作為治療。」
接受雙免疫合併治療的成效顯著，腫瘤逐漸縮小，讓病情得相當好的控制。許偉帆醫師說，從發現至今已有兩年時間，目前胎兒蛋白、PIVKA-II 等指數正常，而且不管是電腦斷層掃描、骨頭掃描都沒有找到腫瘤存活的跡象，患者已回到工作崗位，也持續在門診追蹤。
在台灣，每年約有 8000 例新診斷的肝癌。許偉帆醫師說，患者年齡多在 45 至 60 歲之間，通常是家庭的經濟支柱，因此肝癌往往會對家庭與社會的經濟產生嚴重的影響。
B 型肝炎、C 型肝炎是肝癌的主要危險因子，因為肝炎病毒會導致慢性肝炎、肝硬化及肝癌，常被稱為「肝病三部曲」。許偉帆醫師說，酒精性肝炎、脂肪肝也都可能導致肝硬化，增加罹患肝癌的風險。近年來由脂肪肝導致的肝硬化患者越來越多，不可輕忽。
「由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。」許偉帆醫師說，「晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。正常的黃疸指數約 1 mg/dL，曾經有位老太太來就診時黃疸指數已經高達 25 mg/dL，進一步檢查才發現已是晚期肝癌。」
因為肝癌的治療與腫瘤狀態（大小、數目、侵犯血管程度、肝外轉移）、肝臟殘存功能、病人健康狀態等因素有關，臨床上會使用「巴塞隆納分期（BCLC stage）」將肝癌分為 Stage 0、Stage A、Stage B、Stage C、Stage D。根據統計，台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，第一期（Stage A）患者約占三成，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。許偉帆醫師說，早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。
晚期肝癌的治療過去以化療為主，但是反應率較低，治療成效有限。許偉帆醫師說，隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。
研究發現，晚期肝癌患者使用雙免疫合併治療的成效顯著優於過往傳統療法。許偉帆醫師說，過往單用標靶藥物治療時，晚期肝癌患者平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有望可延長至近 2 年。
接受雙免疫合併治療後，治療反應率（objective response rate）約 20-30%，腫瘤有機會獲得穩定控制、甚至縮小，使患者增加長期存活的機會。
然而，雙免疫合併治療還是可能出現皮疹、疲倦、腹瀉、肝功能異常等副作用，治療過程中都會持續監測，並給予適當的處置。
免疫治療的運用顯著提升了晚期肝癌的治療成效，患者要和醫師詳細討論，擬定個人化的治療策略，達到較佳的預後！
2025-02-20 15:00:00
腸道的狀態會影響身體的健康，是現代人熟悉的保健觀念，就像廣告台詞所說的：胃腸顧好，人就快好。腸道狀態的影響力，可能比我們想像的多更多。已經有愈來愈多的研究報告指出，腸道狀態與聽覺系統之間，其實也有某種關聯。聽的好不好跟肚子好不好，究竟有什麼關係？讓我們繼續看下去。
開始之前，要先介紹「腸腦軸線」（gut-brain axis）的概念。研究證實，大腦的運作與腸道中的微生物群有所關聯。腸道若出現微生態失調（gut dysbiosis），除了生活品質水準降低 [1]，大腦功能與外在行為也會受到影響。例如：容易無法集中精神 [2] [3]、睡眠品質不佳 [4]，甚至是心理功能失調 [5] 等種種情況。
同時也有研究發現，某些大腦方面的失序和疾病，會伴隨腸道微生態失調的情況 [6]。例如：認知功能方面出現障礙的阿茲海默症（Alzheimer’s disease; [7] [8]），以及在疾病早期常先出現行動功能障礙的帕金森症 （Parkinson’s disease; [9] ）。
至於腸道與大腦是如何互相影響彼此，目前的研究告訴我們，大致上是透過幾條途徑：
1. 迷走神經（vagus nerve）
2. 下視丘－腦垂體－腎上腺系統（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，簡稱 HPA 軸）
3. 免疫系統（immune system）
4. 神經傳導素（neurotransmitters）
5. 細菌代謝物（bacterial metabolites）
總之，腸道菌相與身心健康之間，不論是在生理或心理的層面，都息息相關。而有另一批研究的結果指出，不只是大腦所在的中樞系統，這種關聯性還擴及到了「聽覺」所在的感官系統。尤其是迷走神經與免疫系統，我們將會提到它們在聽覺系統運作中的角色。
聽的好不好，也就是聽覺系統是否功能良好，同樣是身心健康重要的一環。聽覺系統本身可再分為周邊（含外耳、中耳、內耳）與中樞（含延腦、橋腦、中腦、大腦）等兩個子系統，而聲音一開始從外界進入聽覺系統，到最後能否解讀成功，取決於兩個子系統是否都能順利運作。
直到最近，種種間接顯示腸道狀態影響聽覺功能的資訊，引起了一些研究者的注意。例如，有一種基因同時與腸道和耳朵的發育有關，而先天性巨結腸症（或稱赫司朋氏症，Hirschsprung disease）的動物研究發現，這種基因的突變可能導致聽力損失 [10]。
由於相關的資訊愈來愈多，近來有研究者進行了系統性的回顧，並根據得到的結果指出，人體中很可能還有一種可稱之為「耳腸腦軸線」（ear-gut-brain axis）的系統 [11] [12] [13] [14]。接下來，讓我們看看有哪些研究，支持著人體存在耳腸腦軸線的想法。
人體中很可能存在一種「耳腸腦軸線」系統。圖／AI創建
人類的腦神經中，迷走神經最長也分布最廣。這組神經起於延腦，而後下行至頸、胸、腹等部位。它在自主神經系統（autonomic nervous system）有著重要的角色，其中之一是自動調節消化系統的活動。觸及腸道與大腦的神經纖維中，訊息是雙向往返的，約有 10% 至 20% 的部分是從大腦往腸道傳送，而有 80% 至 90% 的部分則是從腸道送往大腦 [15]。
迷走神經有許多分支，其中一支延伸到外耳之上，稱爲迷走神經耳分支（auricular branch）。有一個對象是成年女性的研究發現，如果在迷走神經耳分支施予刺激，會有助於消解發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease，簡稱 IBD）的疼痛感，以及減低症狀的嚴重程度 [16]。而這一類刺激方法，用於治療耳鳴（tinnitus）似乎也有效果，例如：減少耳鳴相關的症狀，以及舒緩耳鳴帶來的壓力感 [17] [18]。
我們在文章開頭時提到，由於腸腦軸線的存在，腸道失調與大腦異常顯現出清楚的關聯性。如果沿著相同的思路，則可預期腸道一旦出現異狀，透過耳腸腦軸線的作用，聽覺系統應該也會連帶發生問題。實際上， 在 IBD 這一類疾病的觀察中，的確不同的研究也有著類似的發現。
無論是在外耳、中耳或內耳，都有研究資料顯示，這些部位的某些異狀會跟 IBD 有所關聯 [19]。尤其是感音性聽力損失，是 IBD 患者最常見的耳科疾病。有研究者回溯了32位IBD病患者的資料，結果發現其中的 22 位兼有感音性聽損，比例將近七成，而且在之中的 19 位，並無法找到其他能夠解釋聽損的原因 [20]。
還有進一步比較潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）與克隆氏症（Crohn’s desease）兩群患者的研究也報告了一致的發現 [21]。相較於身體健康的對照組，感音性聽損在這一群患者有著較高的盛行率，而顯示聽損的聲音頻率則在 2000Hz、4000Hz 與 8000Hz 等高頻的範圍。值得注意的是，研究者也指出這些患者的聽力損失與年齡之間並沒有顯著的關係。
此外，大腦中的微膠細胞（microglia）在活化時會釋放發炎物質，而聽力功能的異常也可能與這種發炎反應有關。已有動物研究指出，在噪音環境引起耳鳴與聽力損失之後，中樞聽覺系統的微膠細胞出現了較高的活化狀態 [22]。
就如迷走神經的研究指出的，聽覺與消化之間的關係，可能也是一種雙向的互動。除了聽力損失伴隨腸道發炎出現之外，新近的研究還透露出，聽音樂，對於腸道來說也有著補充益生菌的效果。研究者在實驗室餵養 30 天的老鼠身上發現，餵養期間也接觸音樂的老鼠們，在第 25 天的體重，顯著高於沒有接觸音樂的老鼠；不僅如此，那些每天固定聽音樂六個小時的老鼠們，腸道裡的壞菌減少了，腸道的菌相也因此變得更好了 [23]。沒想到，聽覺系統不只是接收訊息的管道而已，還可能在無形中影響著消化系統的運作。
「耳腸腦軸線」的想法，對於聽力保健而言，或許帶來另一個思考的角度：除了瞭解如何避免聽覺系統的器官受到損傷，多加留意消化系統是否正常運作，也可能是同樣重要的事情。如此一來，除了「胃腸顧好，人就快好」，未來還可以再說：腸道好，「聽」也好。
